奥西替尼耐药后，如何继续靶向治疗？细胞周期就是一个很好的方向。细胞周期依赖激酶CDK4/6抑制剂是目前唯一上市的靶向药物，批准于乳腺癌。根据靶向治疗同靶点同治的原理，一篇“Efficacy of the CDK4/6 Dual Inhibitor Abemaciclib in EGFR-Mutated NSCLC Cell Lines with Different Resistance Mechanisms to Osimertinib”文章指出，对于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC），无论何种原因的奥西替尼耐药，联合阿贝西林（第二代CDK4/6抑制剂）都能够逆转奥西替尼耐药。阿贝西林疗效确实比第一代哌柏西利好，不过价格也很好看，一般人消费不起。能否用哌柏西利代替阿贝西林呢？答案一定是可以的。

　　肿瘤细胞通过分裂生长，存在一个固定的分裂步骤，称为细胞周期，分别是G1,S,G2,M时相或阶段。没有进入分裂的细胞为G0细胞，也称休眠细胞。休眠细胞不是细胞睡觉，而是跟正常细胞同样的生存方式，对药物不敏感。CDK4/6激活RB1蛋白（视网膜母细胞瘤1）使核转录因子E2F与RB1结合的复合体部分分离，导致E2F利于细胞周期蛋白cyclin E表达，而cyclin E又激活CDK2，而CDK2的激活又进一步RB1激活，使E2F完全释放，进入细胞核，操纵进入细胞周期S时相。抑制CDK4/6，使得E2F与RB1结合的复合体不会分离，从而使得G1不能进入细胞周期。

　　最初参与哌柏西利尝试治疗有5个人，都是奥西替尼耐药。无论什么剂量都有效，但副作用大，有人退出。接下来谈谈我个人4个月的治疗经历。第一个月哌柏西利每天150mg，使用10天，出现严重的口腔溃疡，于是停药治疗口腔溃疡十多天后恢复。一个月后检查CEA（我CEA非常敏感）涨了1点多，有效。（根据以前的经验，在没有有效控制肿瘤的情况下，CEA会快速上涨。）Jenny Zheng等通过150mg哌柏西利对比75mg的疗效，发现降低剂量并没有影响治疗效果。第二个月使用75mg哌柏西利+羟氯喹300mg，十天后也是口腔溃疡，不过比上次轻点。于是停药治疗口腔溃疡十多天后恢复。一个月后检查CEA涨了2点多，还是有效。第三月哌柏西利75mg联合奥西替尼80mg，同时服用维生素B2，哌柏西利吃三天停三天，这个月内没有发生口腔溃疡。CEA下降0.5。第4个月同第三个月，CEA下降1.9到6.9。这里表明哌柏西利联合EGFR抑制剂效果更好。考虑到奥西替尼已经耐药，第五个月采用从未用过的厄洛替尼联合哌柏西利，应该继续有效。

　　哌柏西利使用前必须要了解其副作用。根据说明书，≥10%的副作用有中性粒细胞减少，感染，淋巴细胞减少，疲乏，口腔炎，恶心，虚弱，发热，贫血，脱发，血小板减少，呕吐，降低食欲等。其中中性粒细胞减少很常见，与更好的无进展生存（PFS）相关，不要因这点而停药。其他副作用因人而异，除了对症治疗外，合理使用停药时间可缓解副作用的危害。同时，靶向药物的副作用在一定时间内出现，不会贯穿于整个治疗过程。

　　前面我们说的是哌柏西利对EGFR抑制剂的作用，那哌柏西利也会耐药，谁来帮帮哌柏西利呢？

　　如果CDK4/CDK6出现基因扩增，哌柏西利就失去靶点而耐药；如果RB1突变或缺失，E2F就失去了管控，自由自在进入细胞核，操纵细胞周期；而E2F突变也可以使其脱离复合体，进入细胞核。Cyclin E/CDK2突变也会不停激活RB1导致哌柏西利耐药。这些因素导致的哌柏西利耐药可以通过使用阿贝西林来解决。

　　另一个细胞周期检查点激酶WEE1也会诱导哌柏西利耐药，联合WEE1抑制剂AZD1775应该是一个联合办法。经典信号通路如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）,mTOR（雷帕霉素靶）,FGF/FGFR（纤维细胞生存因子/受体）都可能与哌柏西利的耐药相关，联合司美替尼或曲美替尼，或依维莫司，抗血管药物都可以助哌柏西利一臂之力。

　　此外，哌柏西利可以调节肿瘤微环境，改变肿瘤免疫抑制状况，联合PD-L1/PD-1等免疫治疗，可起到协同作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕博西尼/帕博西林(PALBOCICLIB)出现腹泻等副作用如何处理呢？

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