3期临床试验COMBI-AD已证实，达拉非尼+曲美替尼（D+T）辅助治疗完全性切除术后的BRAF V600突变型Ⅲ期黑色素瘤，可显著降低患者的复发风险。近日，Reinhard Dummer等在线发表于《柳叶刀肿瘤学》的一项COMBI-AD研究的生物标志物探索性分析，旨在评估潜在的预后或预测因素以及辅助靶向治疗的耐药机制。

　　COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在对比达拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg qd）联合疗法与相应安慰剂用于术后辅助治疗的疗效和安全性。研究入组人群为≥18岁，完全手术切除后的ⅢA~ⅢC期（AJCC 7th），携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的皮肤黑色素瘤患者。主要终点无复发生存（RFS）定义为从随机化到疾病复发或因任何原因死亡的时间。

　　2013年1月31日至2014年12月11日期间共招募了870例患者（联合组和安慰剂组分别为438例和432例）。2017年ESMO大会首次报道该研究并同步发表于NEJM,中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了主要终点，与安慰剂组相比，达拉非尼+曲美替尼联合治疗组患者的疾病复发或死亡风险显著降低53%（中位RFS:NR vs 16.6个月，HR 0.47，95%CI:0.39-0.58，P＜0.001）；联合组和安慰剂组的3年无复发生存率分别为58%和39%。

　　生物标记物评估是试验的一个预先指定的探索性结果。研究者通过二代DNA测序评估肿瘤的固有基因组特征，利用纳米链RNA分析评估肿瘤微环境的特征，从而提供患者的预后预测信息。

　　截止2018年4月30日，达拉非尼+曲美替尼联合组和安慰剂组分别中位随访了44个月（IQR 38-49）和42个月（21-49）。在368例患者中评估了肿瘤的内在基因组特征（DNA测序组），在507例患者中评估了肿瘤的微环境特征（NanoString生物标志物组）。

　　患者基线时的MAPK通路基因组改变状态并不影响治疗效果或临床预后。在两个治疗组中，IFNγ基因表达高于中位数是患者无复发生存期延长的预后指标。肿瘤突变负荷是安慰剂组无复发生存期的独立预测指标，但不是达拉非尼+曲美替尼联合组的独立预后指标。肿瘤突变负荷最低的两个百分位的患者似乎从靶向治疗中获得了长期无复发存活期。但高肿瘤突变负荷的患者从靶向治疗中获益不明显，尤其是其IFNγ基因表达低于中位数时。

　　肿瘤突变负荷单独或与IFNγ基因表达特征或其他适应性免疫反应标志物联合应用，可能与识别Ⅲ期黑色素瘤患者是否从靶向治疗中受益相关，需要进一步的前瞻性临床试验进行验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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