2021年5月28日，FDA宣布加速批准KRAS抑制剂索托拉西布（sotorasib,AMG510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，至此，结束了KRAS靶点无药可用的历史。

　　RAS（KRAS,NRAS和HRAS）是癌症中最常见的突变基因家族。KRAS突变是已知的三种最致命的癌症——肺癌、结直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素。同时，KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中最常见的致癌基因突变。90%的胰腺癌，30%~40%的结直肠癌，15%~20%的肺腺癌中都存在KRAS基因突变。这些突变主要发生在第12位密码子处，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸，即KRASG12C,非小细胞肺癌中大约有13%的患者携带了这一突变。

　　RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。

　　虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在索托拉西布之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。在对化合物与KRAS G12C突变体结合的复合体的晶体学研究时，发现了KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。umakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它和目前处于临床开发阶段的多个KRAS G12C共价抑制剂均靶向这一结合“口袋”，通过跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。索托拉西布具有较长的半衰期，以实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。

　　本次获批基于一项名为CodeBreak 100的研究数据。研究共纳入129例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者，在纳入有效性分析的124例患者中，中位随访12.2个月后，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR），索托拉西布组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率（DCR）为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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