骨髓纤维化患者有复杂的病理和多种途径，为使用多种靶向药物进行治疗创造了机会，但也会导致对单药疗法产生更大的耐药性。在德克萨斯虚拟MPN研讨会期间，德克萨斯大学，安德森癌症中心白血病系助理教授Lucia Masarova医学博士介绍了探索与芦可替尼(Jakafi,鲁索替尼)联合应用以及针对骨髓纤维化患者的新型靶向疗法的数据，这些方法可能会改善预后并帮助克服抵制机制。

　　这些新药包括navitoclax,一种BCL-xL/BCL-2抑制剂；CPI-0610，一种BET溴区抑制剂；azacitadine,一种DNA甲基转移酶抑制剂;以及PI3K抑制剂parsaclisib (INCB0504465)。

　　这种药物有潜力成为同类最好的BET抑制剂。它是一种有效的选择性BET抑制剂，在这种环境下具有改变疾病的潜力，因为它改变了转录起始点和基因增强子的基因表达。通过抑制BET蛋白，通过NF-KB途径下调促炎细胞因子，抑制巨核细胞分化，抑制TGF-β靶基因。Masarova说，当使用这种药物时，有希望在避免治疗耐药性的同时改善患者的预后。CPI-0610目前正在骨髓纤维化患者中进行名为MANIFEST (NCT02158858)的2期临床试验，Masarova谈到了该试验的两个方面：CPI-0610和ruxolitinib（鲁索替尼）联合应用对单独使用ruxolitinib（鲁索替尼）效果不佳的患者，以及接受该组合作为一线治疗的患者。Masarova在报告中说：“总的来说，联合治疗在这两组患者中耐药性良好。”

　　Azacitadine也与ruxolitinib（鲁索替尼）一起进行了2期研究(NCT01787487)。截至2019年11月，中位治疗47个周期，中位随访期为35个月。鲁索替尼的中位持续时间为28个月。根据2013年国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗标准，总缓解率为75%。在第24周时，74%的患者在任何时候可触及的脾脏缩小超过50%；63%的患者可触及的脾脏缩小超过50%。Azacitadine治疗3个月后，有26%的患者有反应，但中位反应时间尚未达到。在骨髓形态方面，研究中的任何时候都有超过50%的改善。在28个月里，只有1名患者例外，所有患者的病情都得到了改善。

　　另一项在EHA进行的2期试验中，navitoclax与ruxolitinib（鲁索替尼）联合应用于复发/难治性骨髓纤维化患者。该药物通过与BCL-xL、BCL-2和BCL-W结合而导致细胞凋亡。研究人员认为它有阻止纤维化生长的潜力。Masarova解释说：“通过BCL-xL和BCL-2抑制剂与鲁索替尼一起使用，我们可能会提高疗效并克服鲁索替尼的耐药性。”截至2020年2月，36名入组患者中有34名可评估。鲁索替尼的中位持续时间约为15.5个月。70.6%的患者能够接受navitoclax的最大剂量，鲁索替尼和navitoclax的中位剂量分别为20mg /日和176mg /日。82.4%的患者需要减少navitoclax的剂量;这主要是由于58.8%的患者血小板减少所致。第24周时，26.5%的患者实现了35%的SVR（连续血管反应），中位值总体下降26.6%。30%的患者TSS（中毒性休克综合征）改善50%，24周时中位值从13.7%变化到6.2%。

　　parsaclisib是一种新型的强效、高选择性PI3K-δ抑制剂，其2期研究对血小板计数为50或50以上的复发/难治性骨髓纤维化患者进行了研究。这些患者接受ruxolitinib（鲁索替尼）治疗6个月或更长时间，并在如组前接受稳定剂量治疗8周或更长时间后，对其反应不佳。患者可见的脾脏体积10厘米以上或5-10厘米 ，伴有骨髓增生性肿瘤症状。主要终点为12周时的SVR（连续血管反应）。根据EHA2020年的报告，参与研究的53名患者，中位鲁索替尼使用时间为28周。入组前鲁索替尼的持续时间中位数为18个月。有47例患者在12周时可评估SVR（连续血管反应）和TSS（中毒性休克综合征）。

　　到第12周时，24%的患者（接受全天给药）SVR为25%，而每日/每周给药的患者SVR为3%。将近40%的每日给药的患者12周后TSS减少，而14%的每天/每周给药的患者在12周后TSS减少。

　　总之，这些靶向药物和ruxolitinib（鲁索替尼）的结合是目前一个非常激动人心的话题。它们可能提高单药的疗效，减少或克服单药鲁索替尼的耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁索替尼/芦可替尼(RUXOLITINIB)治疗骨髓纤维化症的效果怎么样？

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