托法替布是第一个开发出来，抑制JAK通路的抑制剂，用来治疗类风湿关节炎等疾病。类风湿关节炎致残率较高，但是通过规范化治疗，可以达到短期内控制炎症，进而改善关节功能、控制疾病进展的治疗目标。

　　JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2[6]。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域，其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。托法替布则被设计为一种与 ATP 高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物[1]，这种结构相似性使其能与 ATP 竞争性结合并抑制 JAK 激酶活性。但是我们如何才能找到一种对 JAK 激酶具有高度选择性，而对其他激酶无有效抑制的小分子化合物呢？通过对化合物进行侧链修饰等药物化学手段，筛选后得到了托法替布。

　　但托法替布对于不同 JAK 家族成员的抑制程度略有不同，对 JAK1（IC50=3.2nM）和 JAK3（IC50=1.6nM）的抑制效率明显高于 JAK2(IC50=4.1nM)，而对 TYK2 的抑制效率最低。我们都知道通常 JAK 通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号，研究表明托法替布对 JAK1/JAK3 组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应（IC50=56nM），JAK1/JAK2（IC50=287nM）次之，但是对 JAK2/JAK2 组合的抑制效应较弱（IC50=1377nM）

　　另外，托法替布通过抑制细胞内 JAK 信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a 等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗 RA 的目的。目前，RA 治疗中作为金标准的 DMARDs（包括甲氨喋呤）对于 RA 的治疗停药率高，导致治疗有效率低于 60%；而在接受生物制剂治疗的患者中仍有 28%~41% 的患者疗效不佳这部分患者亟需更有效的药物治疗。口服托法替布用药安全、便捷、经济。一项长期安全性研究结果证实，包括严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等安全性事件长期稳定在较低发生率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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