米哚妥林 (midostaurin,米哚妥林)在2017年被批准用于急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的治疗后，米哚妥林就被认为开创了靶向治疗恶性血液和骨髓瘤的新时代，因为这是15年来首个获批的治疗AML的新药。

　　米哚妥林由诺华开发，用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)阳性突变的AML新增患者。在AML的靶向治疗上，米哚妥林是众多候选药物的领跑者。FLT3信号通路如图1所示，FLT3配体(FL)与FLT3受体结合，FLT3受体二聚化，信号向下游传导，抑制肿瘤细胞凋亡，并刺激肿瘤细胞增殖和分化。米哚妥林与FLT3配体(FL)竞争性结合FLT3受体，从而阻断该信号通路。

　　AML新的治疗需求是极为迫切的。AML是一种侵袭性的癌症，主要在60岁以上的老年人群中发病，表现为失控的肥大细胞增殖和扩散。肥大细胞能导致器官损伤以及严重的瘙痒症状。AML并不是一种常见的癌症，但预后不良。据统计，在美国，AML只占癌症总数的1.3%，由于反复发作，患者生存期很短。即使按照美国临床肿瘤学协会的标准治疗方案，包括所谓的“7+3”形式，即7天的阿糖胞苷(cytarabine)+3天的道诺霉素(daunorubicin)；以及异种造血干细胞移植(HSCT)，AML患者5年存活率也只有27%。况且，由于年龄和健康状况的原因，很多老年患者难以坚持“7+3”的治疗方式。

　　事实上，米哚妥林也只能带来适量的临床受益，在一项由717名患者参与的III期临床试验中，米哚妥林+化疗组中，59%的患者最终接受了造血干细胞移植，而化疗组这一比例为55%；但米哚妥林+化疗组的死亡风险较化疗组下降了23%，这也是米哚妥林获批的关键支撑证据。与对照组的3.0个月生存期相比，米哚妥林使生存期延长至8.2个月。Levis介绍道，从存活曲线来看，米哚妥林的临床效益主要集中在治疗的早期阶段。

　　目前，米哚妥林的作用机制并不完全清楚，除了靶向FLT3(也叫CD135)，它还作用于蛋白激酶C-a、VEGFR-2、c-KIT和血小板源生长因子(PDGFR)受体。如果编码这些激酶的基因发生突变，也可能导致AML.

　　另外，在临床试验中，米哚妥林的疗效与FLT3的突变类型并无相关性。最常见的突变类型是ITD,它可以持续地激活FLT3，并导致预后不良；较少见的是FLT3激酶活性位点区(TKD)突变，在米哚妥林的III期临床试验中，78%的患者是FLT3-ITD突变，28%的患者为FLT3-TKD突变。在ITD患者试验组，48%为低等位基因频率，30%为高等位基因频率。“有种假设认为，高等位基因频率更具危险性，米哚妥林在这部分人群中会有更好的表现。”Daniel Weisdorf说道，他是明尼苏达大学(University of Minnesota)的药物学专家，但是这个假设在米哚妥林这里并不成立，米哚妥林对FLT3各种突变类型都有少许疗效。

　　对于AML这种基因异质性疾病，FLT3阳性突变只占AML整体的30%，也就是说，米哚妥林或许只能为这30%的群体带来治疗收益。“AML不是单一的疾病，它是20多种疾病的总称。”Mark Levis说道，他是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)肿瘤研究中心的一位教授。AML的治疗仅靠那些FLT3抑制剂是远远不够的，更需要那些多种作用机理的小分子和生物药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)治疗白血病有什么优势？

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