靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂可抑制B细胞受体（BCR）信号传导从而可有效治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的应用显著提高了CLL患者的有效率且改善了长期生存。阿卡替尼（Acalabrutinib）是一种选择性较强的口服BTK抑制剂，且更少的脱靶效应可能改善安全性特征，已获批用于治疗CLL患者。基于此，有研究者探索了阿卡替尼在伊布替尼治疗中不耐受且疾病持续活动的R/R CLL患者中的疗效及安全性。

　　该项多中心、单药、II期临床研究入组了对伊布替尼不耐受且无法选择基于嘌呤类似物治疗的CLL成人患者。伊布替尼不耐受定义为A）因3级或4级不良事件（AE）中止伊布替尼治疗，或B）发生与伊布替尼治疗相关的2级AE,持续至少2周或复发至少2次，尽管采取了最佳支持治疗，但伊布替尼的剂量是降低还是中断给药。停用伊布替尼后，患者必须满足CLL国际研讨会（iwCLL）2008年疾病进展（PD）标准，作为疾病持续活动的标志，并且没有接受其他CLL治疗。主要终点是研究者根据iwCLL 2008标准评估的患者总缓解率（ORR）。

　　研究结果

　　该研究在2016年3月23日至2017年8月2日期间，共入组60例患者。中位年龄为69.5岁（范围：43-88岁），从诊断至研究药物首次给药的中位时间为103.2个月（范围：10.3-307.9个月）。伴del(17p)的患者占28%，Rai分期为Ⅲ期或Ⅳ期的患者占52%。既往治疗的中位数为2（范围：1-10）。所有患者既往均接受过伊布替尼治疗，50例（83%）接受伊布替尼单药治疗，10例（17%）接受伊布替尼与另一种药物联合治疗，43例（72%）患者暴露于抗CD20单克隆抗体，36例（60%）既往接受过全身化疗。

　　阿卡替尼治疗后患者的ORR为73%（95% CI:60%-84%）。伴del(17p)亚组患者也具有相似的ORR,为71%（95% CI:44%-90%）。整体而言，所有患者中包括PR伴淋巴细胞增多症（PRL）患者的ORR为78%（95% CI:66%-88%），包括3例（5%）完全缓解（CR）患者、2例（3%）血细胞未完全恢复的CR（CRi）患者、39例（65%）PR患者和3例（5%）PRL患者。在13例未达到缓解的患者中，4例（7%）为疾病稳定（SD），1例（2%）为疾病进展（PD）；6例（10%）患者由于在3个月首次缓解评估前中止治疗而无法评价，2例（3%）无法进行疗效评估。对于不可评价的6例患者，3例因AE停药，3例因患者或医生决定停药（分别为1例和2例患者）。整体患者的中位缓解持续时间（DOR）未达到，预估的24个月DOR率为81%（95% CI:66%-90%）和当纳入PRL患者时为78%（95% CI:63-88%）；估计的36个月DOR率为65%（95% CI:46-79%）和当纳入PRL患者时为64%（95%CI:45-77%）。

　　患者中位无进展生存期（PFS）未达到；预估的24个月和36个月PFS率分别为72%（95% CI:58%-82%）和58%（95% CI:42%-71%）。患者中位总生存期（OS）也未达到；预估的24个月和36个月OS率分别为81%（95% CI:68%-89%）和78%（95% CI:65%-87%）。16例（27%）患者开始CLL后续治疗，中位至下次治疗时间（TTNT）为44个月（95% CI:27-无法估计）。

　　阿卡替尼治疗中最常见的任何级别AE为腹泻（53%）、头痛（42%）、挫伤（40%）、头晕（33%）、上呼吸道感染（33%）和咳嗽（30%）。10例（16.7%）患者发生导致停用阿卡替尼的AE,包括感染性肺炎、腹泻、头痛、子宫内膜癌、口腔炎、硬膜下血肿、脑血管意外、转氨酶升高和肺鳞状细胞癌。仅1例患者因导致既往伊布替尼停药的相同AE（腹泻）而停用阿卡替尼。

　　该项研究结果表明，对于不能耐受伊布替尼的R/R CLL患者，阿卡替尼是一种安全有效的选择。阿卡替尼是该人群的重要治疗选择，将使更多的CLL患者从BTK抑制剂治疗中获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼(ACALABRUTINIB)治疗白血病可显著延长患者的生存期？

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