间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中阳性率为3%～5%。根据艾乐替尼（alectinib）对比克唑替尼（crizotinib）一线治疗ALK 阳性NSCLC的两项Ⅲ期临床研究（J-ALEX和ALEX）结果，指南优先推荐艾乐替尼作为 ALK 阳性肺癌的一线治疗。另外，第三代ALK抑制剂洛拉替尼（lorlatinib）已被证明对第一代或第二代ALK抑制剂获得性耐药的患者有效。

　　目前，对第一/二代ALK抑制剂的耐药机制已经有了一些发现，如ALK继发性突变、ALK基因扩增和旁路信号激活(包括KRAS突变、EGFR突变、KIT扩增和EGFR 磷酸化水平升高)。然而，对洛拉替尼获得性耐药机制的报道很少。

　　最近，日本学者报告了一例ALK阳性肺腺癌患者，在脑转移治疗期间对洛拉替尼产生了获得性耐药，组织学转化为鳞状细胞癌（简称鳞癌）伴MET扩增。在ALK抑制剂的耐药机制中，ALK继发性突变是主要原因，在克唑替尼耐药的肿瘤中占20%～35%。其次，ALK基因扩增，在克唑替尼耐药肿瘤中占 8.3%。此外，还发现旁路信号激活如 KRAS 突变、EGFR 突变、KIT扩增和EGFR磷酸化水平升高。研究显示，在第二代ALK抑制剂耐药的肿瘤中发现的 ALK继发性耐药突变比第一代抑制剂耐药的肿瘤中更频繁。

　　近年来有两项研究报道了洛拉替尼的耐药机制。一项研究报道了5例ALK阳性肺癌患者，其中2例发现类似上皮间质转化(EMT)介导的耐药，2例发现ALK复合突变介导的耐药，1例发现NF2双等位基因的功能缺失。

　　另一项研究显示，在第二代ALK抑制剂耐药后，52份组织样本中6例（12%）有 MET 扩增，而在洛拉替尼耐药后，23份组织样本中5例（22%）有MET 扩增。此外，两份组织样本中存在相同的 ST7-MET重排，其中一例伴有MET扩增。表明，MET扩增是第二/三代ALK抑制剂耐药的重要机制。而采用 ALK/MET抑制剂的联合用药可以使得ALK抑制剂耐药的ST7-MET和MET扩增患者的肿瘤细胞恢复敏感性。

　　ALK抑制剂另外一个重要的耐药机制是组织学转化。几项研究报道，第一/二代ALK抑制剂耐药后发生了组织学转化，其中大多数是腺癌转化为小细胞肺癌。从腺癌转化为鳞状细胞肺癌的报道仅见于一例克唑替尼耐药和另一例艾乐替尼耐药后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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