莫博替尼是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20ins抑制剂。它基于奥希替尼的骨架核心改进，增加了一个侧链结构，大大提高了对EGFR 20ins的活性，并分别通过EGFR-Cys797 /HER2-Cys805与突变的EGFR/HER2不可逆共价结合，进而发挥抗肿瘤活性。

　　体外研究已经证实，奥希替尼和莫博替尼均对EGFR突变具有抑制作用，细胞实验发现，莫博替尼对EGFR 20ins突变细胞系的抑制能力比EGFR野生型更强，且抑制强度比三代TKI奥希替尼高一倍。EGFR 20ins人源的裸鼠模型实验显示，莫博替尼可以诱导肿瘤缩小，且耐受性良好。

　　莫博替尼的开放标签、多中心1/2期研究中，1期研究部分为5 mg~180 mg剂量递增阶段，采用3+3设计以确定推荐2期剂量，并发现剂量限制性毒性包括3级腹泻，粘膜炎和肺炎（分别是160 mg和80 mg），120 mg下发生1例肺炎而死亡，确定了推荐2期剂量是160 mg qd.药代动力学显示，莫博替尼口服后血药浓度达峰时间为4小时， 莫博替尼暴露量增长呈剂量依赖性模式。药物有效剂量在80 mg qd以上，18例EGFR 20ins的患者中，7例出现部分缓解（PR）。基于这些结果，很快进入2期研究阶段。患者接受莫博替尼 160 mg qd治疗，首要终点是RECIST V1.1评估的ORR,次要终点包括安全性。

　　扩展队列1为入组“难治性”EGFR 20ins患者，也即未接受过EGFR-TKI治疗，或对其无反应的患者。对于EGFR exon 20ins患者，莫博替尼 160 mg qd的抗肿瘤活性评估发现，确认的ORR达到43%（12/28），不同变异体类型疗效差异不大，但是具有脑转移患者的ORR低于无脑转移患者，PFS为7.3个月，疗效良好。

　　安全性分析，绝大多数的TRAE为1~2级，且可逆转。其中，最主要的不良反应是腹泻，发生率≥20%，而脂肪酶升高和淀粉酶升高等大多不需要临床处理，耐受性可接受。数据表明低脂膳食有助于改善胃肠道耐受性，而对莫博替尼的药代动力学没有影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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