驱动基因的发现和靶向药物的研发，可以称得上是改变肿瘤临床实践的里程碑事件。而每每谈到靶向治疗新药进展时，我们第一关心的都是——它针对哪个部位的肿瘤，是肺癌、乳腺癌，还是肝癌？的确，在“肿瘤”这么一大类复杂难缠的疾病中，不同部位疾病由于发病原因的千差万别，驱动基因改变自然是不同的。
那有没有一个靶向药能对多数肿瘤都有用呢？今天我们介绍的，就是关于一款广谱抗实体肿瘤药——拉罗替尼（Larotrectinib,Vitrakvi）。美国FDA曾于2018年11月26日，批准该药用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
拉罗替尼如何发挥抗肿瘤作用呢？神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和 NTRK3 这三种基因编码。NTRK基因融合会导致下游通路，如RAS、PI3K等过度激活，最终结果就是细胞过度增殖导致的肿瘤发生。而拉罗替尼通过抑制信号通路中的酪氨酸激酶来阻断这一过程。多数实体瘤中，均发现NTPK基因融合现象，因此拉罗替尼就能在多种实体瘤中发挥其抗肿瘤作用了。
研究的分析数据来源于三项临床试验——LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。研究入组曾接受过标准治疗、具有NTRK基因融合的局部或远处转移的儿童（1个月及以上）或成人的17种实体瘤患者。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点是缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
对153例患者的疗效评估结果显示，拉罗替尼使79%（121例）的患者达到客观缓解，其中16%为完全缓解（CR），63%为部分缓解（PR），而无效（PD）患者仅占6%。也就是具有NTRK突变的晚期实体瘤，无论前期用药情况，接受拉罗替尼治疗的10例患者将有8例达到疾病缓解！这与前期评估的55例数据结果（ORR 75%）非常一致，进一步验证了拉罗替尼对NTRK突变实体瘤的疗效。
我们注意到，研究纳入了17种不同的实体瘤患者，是不是拉罗替尼的疗效在不同实体瘤间有很大差别呢？研究结果显示，拉罗替尼对多种实体瘤均具有明显效果——多数实体瘤治疗后肿瘤直径明显缩小。对这些数据进行量化，多数肿瘤的缓解率均达到了50%以上。这些数据进一步表明拉罗替尼是一种“肿瘤不可知论”药物——拉罗替尼可用于具有NTRK融合突变的广泛实体瘤，对它们均有抗肿瘤作用。
拉罗替尼疗效这么好，能持续多久？1年时仍有八成患者处于获益阶段；中位PFS和OS分别达到接近3年和4年！这与我们熟知的小分子酪氨酸激酶靶向药用于一线治疗相比，甚至有过之而无不足，而且还是在接受过全身治疗的患者中。这充分说明拉罗替尼治疗疗效的持久性，能显著改善患者生存时间。
靶向药疗效虽持久，但我们也关心患者什么时候能开始获得缓解呢？拉罗替尼的中位起效时间为1.8月。也就是说，患者在用药2月内肿瘤即可明显缩小，肿瘤负荷减轻，而达到疾病缓解状态。随后会持续缓解，患者的临床获益时间会很长。研究中有12例脑转移患者，其中9例达到疾病缓解，ORR为75%，这与总体人群的79%非常接近，说明拉罗替尼对中枢神经系统转移的实体瘤患者也有效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)是治疗TRK融合肿瘤的好药？
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