具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差，初始治疗失败后的中位总体生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路重新激活，仅抑制BRAF的活性有限。本研究为3期开放试验，我们共招募了665例既往接受一或两个治疗方案后出现疾病进展的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。患者以1:1:1的比例随机分为康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗（三药组）；康奈非尼联合西妥昔单抗（双药组）；或研究者选择西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗联合FOLFIRI （亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康）（对照组）。主要终点为三药组与对照组比较的总生存率和客观有效率。次要终点是与对照组相比，双药组的总生存率。我们在此报告预先指定的中期分析结果。

　　三药组的中位总生存率为9.0个月，对照组为5.4个月（死亡风险比为0.52； 95％CI为0.39至0.70；P<0.001）。三药组的有效率为26%（95%CI,18～35），对照组的有效率为2%（95%CI,0～7）（P<0.001)。双药组的中位总生存率为8.4个月（死亡与对照组的危险比为0.60； 95％CI为0.45至0.79； P <0.001）。三药组有58%的患者出现3级或3级以上的不良事件，双药组50%，对照组61%。

　　康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗治疗与标准治疗对比，能显著延长BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的总生存期，具有较高的反应率。（由Array BioPharma和其他公司提供资金；BEACON CRC ClinicalTrials.gov编号：NCT 0292824；EudraCT编号：2015-005805-35）。

　　大约10%的转移性结直肠癌患者出现BRAF V600E突变，最新统计为5%-21%。该突变是一种预后较差的结直肠癌的独特亚型。BRAF V600E突变结直肠癌的初始标准化疗结果较差，强化治疗的尝试收效甚微。在初始治疗失败后，后续的治疗方法效果甚微，疾病进展迅速，总体生存期短。最近报道，在该人群中进行的二线和三线治疗的二期试验结果显示，接受伊立替康加西妥昔单抗标准治疗的对照组的客观缓解率为4%，无进展生存期为2个月，总生存期为5.9个月。

　　尽管BRAF V600E是一种在多种肿瘤类型中发现的驱动突变，BRAF抑制剂在BRAF V600E突变黑色素瘤和非小细胞肺癌中具有临床疗效，但BRAF抑制剂在BRAF V600E突变结直肠癌中的疗效有限。BRAF V600E突变结直肠癌的临床前模型表明，BRAF抑制表皮生长因子受体（EGFR）引起快速反馈激活。因此，仅使用BRAF抑制剂不能充分抑制通路信号传导，这也解释了BRAF抑制剂在这类癌症中缺乏疗效的原因。将这些发现转化为临床试验表明，当BRAF抑制剂与抗EGFR单克隆抗体结合时，在BRAF V600突变结直肠癌中的抗肿瘤活性增加。临床前研究表明，BRAF抑制剂联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激酶（MEK）比BRAF抑制剂联合抗EGFR药物更有效。这一发现在随后的1期和2期临床试验中得到了验证，这些试验将BRAF抑制剂与抗EGFR单克隆抗体和MEK抑制剂联合使用。

　　康奈非尼是一种BRAF抑制剂，比其他已批准的BRAF抑制剂具有更长的药效及活性。与标准治疗方案结果以及三药联合即抗EGFR抗体+其他BRAF抑制剂+MEK抑制剂或伊立替康早期临床试验结果相比，BRAF抑制剂康奈非尼和西妥昔单抗的联合治疗在早期临床试验中显示出良好的疗效。因此，我们尝试评估对于既往接受一或两个治疗方案后出现疾病进展的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合MEK抑制剂比美替尼是否比标准治疗有更长的总生存期。在试验的随机阶段开始之前，一组患者被纳入适应阶段以评估三药联合的安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈菲尼/康奈非尼(ENCORAFENIB)联合比美替尼治疗黑色素瘤疗效显著？

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