维奈克拉联合去甲基化药物是75岁及以上、不适合进行强化疗的新诊断AML患者的一种新的治疗标准。药效学研究表明，10天的Decitabine方案的优越性，在Ⅱ期高危AML患者中显示了良好的效果。故研究者设计该试验，探索10天Decitabine联合维奈克拉方案改善新诊断以及复发或难治性AML患者，特别是高危亚群患者中的疗效性及安全性。

　　该单中心的Ⅱ期临床研究在德克萨斯大学，安德森癌症中心进行（ClinicalTrials.gov NCT03404193）。研究纳入5组AML患者：不适合进行强化疗的新诊断老年患者（年龄>60岁）；继发性患者（年龄>18岁），既往有血液学疾病史，包括骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）；复发或难治性患者（年龄>18岁）；高危MDS或CMML患者（年龄>18岁），存在10%~20%的原始骨髓细胞或去甲基治疗后转变为复发难治性疾病；预后不良，核型复杂或存在TP53突变的新诊断患者（年龄>18岁）。患者美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤3，血细胞计数低于10×109/ L,并且终末器官功能良好。具有良好的细胞遗传学风险因素，以及既往接受过BCL-2抑制剂治疗的患者排除在外。

　　患者在诱导治疗第1~10天，静脉注射Decitabine 20mg/m2，达到完全缓解（CR）或血液学不完全缓解（CRi）后，给予每周期5天Decitabine 20 mg/m2维持治疗。在第1疗程中推荐在1~28天使用维奈克拉进行治疗，但如果第21天出现骨髓发育不全或缓解≤5%，则停止用药。患者一旦缓解，则在第2疗程开始，1~21天使用维奈克拉进行治疗，后期维持时间进一步缩短至14、10或7天。主要研究终点为总体缓解率（ORR），次要研究终点包括安全性、总生存（OS）和持续缓解时间（DOR）。

　　该研究共纳入168例患者，包括新诊断的AML (n=70)，未治疗的继发性AML (n=15)，经治疗的继发性AML (n=28)，复发或难治性的AML（n=55）。除三名感染患者外，所有入组患者在诱导期间均接受10天的Decitabine治疗，10例初治患者和24名例经治疗的AML患者接受了第2次为期10天的Decitabine治疗；对有缓解的患者，根据方案从第2疗程开始进行5天的Decitabine巩固治疗；如果患者骨髓原始细胞增加超过5%，则允许在第3~4疗程给4名患者增加10天的Decitabine治疗。

　　总缓解率为74%（125/168，95% CI 67~80)，其中103例患者达到CR或CRi (61%，95% CI 54~68)。新诊断AML患者的总缓解率为89%（62/70，95% CI 79~94）；在未经治疗的继发性AML是患者中未80%（12/15，55~93）；在经治疗的继发性AML患者中为61%（17/28，42~76），复发或难治性AML患者中达到62%（34/55，49~74）。该研究中位随访时间为16个月，其中新诊断AML患者的中位OS为18.1个月（95% CI 10~NR），经治疗的继发性AML患者中位OS为7.8个月（95% CI 2.9~10.7），未治疗的继发性AML患者为6.0个月（95% CI 3.4~13.7），复发或难治性AML为7.8个月（95% CI 5.4~13.3）。新诊断AML患者的中位DOR未达到（95% CI 9.0~NR），经治疗的继发性AML患者中位OS为5.1个月（95% CI 0.9~NR），未治疗的继发性AML患者为未达到（95% CI 2.5~NR），复发或难治性AML为16.8个月（95% CI 3.2~NR）。

　　研究中共出现261例紧急治疗不良事件（AEs）发生在134例患者中，其中3~4级AEs共193起，5级不良事件6起。最常见的3或4级紧急治疗AEs为168例患者中的79例（47%）出现3或4级中性粒细胞减少性感染，49例（29%）出现发热性中性粒细胞减少。在感染的患者中，最常见的是肺炎（n=34）、败血症（n=23）和蜂窝织炎（n=14）。168例患者中的139例（83%）发生290起严重AEs,其中最常见的为发热性中性粒细胞减少（n=63, 38%），其次是肺炎（n=17, 10%）和败血症（n=16, 10%）。其中5例死亡与中性粒细胞减少性发热有关，1例死亡与急性肾小管坏死引起的肾功能衰竭有关(与研究方案无关)。

　　应用10天Decitabine联合维奈克拉的治疗方案，具有可控的安全性，并且在新诊断及复发或难治性AML的分子定义亚群中表现出较好的疗效。未来需要进行更大规模的随机研究，来阐明在AML高危亚群中的疗效性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉(VENETOCLAX)治疗骨髓增生异常综合征显著延长了患者的总生存期？

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