肛管鳞癌是一种罕见的恶性肿瘤，晚期患者预后很差，且一线治疗失败后无标准治疗。Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了一项名为CARACAS的Ⅱ期非比较性随机研究，该研究采用“挑选赢家”设计，将阿维单抗单用或与西妥昔单抗联合用于既往经治的晚期患者肛管鳞癌患者，结果联合组显示出了有希望的前景，为这种临床治疗需求巨大的疾病提供了一种潜在的选择。

　　虽然肛管鳞癌（SCAC）是一种罕见的恶性肿瘤，约占所有胃肠道肿瘤的2%，但其年发病率在过去15年间稳步上升。约90%的病例与人类乳头瘤病毒（HPV）感染有关，其他危险因素包括吸烟、HIV或其他导致免疫抑制的原因。基于回顾性病例系列的有限证据，晚期SCAC（aSCAC）患者的治疗历来是以顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合治疗为主的姑息化疗。最近，基于随机Ⅱ期InterAACT研究的结果，卡铂/紫杉醇成为另一种标准的一线治疗选择。在一项单臂Ⅱ期临床试验中，标准或改良剂量的DCF（多西他赛、顺铂和5-FU）方案用于未经化疗的晚期SCAC显示出颇高的疾病控制率（DCR）和持久的无进展生存期（PFS），是目前临床条件良好的患者一线治疗的另一种选择。

　　aSCAC患者的预后很差，且在一线化疗失败后尚没有基于循证证据的治疗选择。研究者因此设计了CARACAS研究，旨在评估PD-L1单抗阿维单抗单用或与西妥昔单抗联合用于既往经治的局部晚期或转移性SCAC患者的有效性和安全性。

　　CARACAS研究是一项开放标签、非比较、“选择赢家”、多中心随机Ⅱ期临床研究，意大利的17个研究中心参与。主要入组标准：≥18岁，组织学确诊为SCAC，ECOG PS评分0~2，有按RECIST V.1.124标准可测量的病灶，既往接受过至少一线针对转移性疾病的治疗，肝、肾、骨髓功能良好。

　　治疗方案：入组患者按 1∶1 随机分配至阿维单抗单用（A 组）或与西妥昔单抗联合使用（B 组）。A组：阿维单抗 10mg/kg IV d1，每2周一次；B组，西妥昔单抗500mg/m2 IV d1+ 阿维单抗 10mg/kg IV d1，每2周一次。两组均治疗至病情进展、患者拒绝或出现不可接受的毒性。研究终点：由于不允许对两个研究组的治疗方法进行正式比较，因此对每组的结果分别进行描述。主要终点是客观缓解率（ORR）。单侧α误差设置为 0.05，检验效能为80%，每组27例患者中必须观察到至少4例缓解才能宣布研究为阳性。次要终点是PFS、总生存期（OS）和安全性。共60例合格患者入组，比计划入组病例多出6例，以抵消可能的退组。每组各有30例。

　　两组间患者基线特征基本均衡，除了A组的女性比例更高（A组80%为女性，B组为57%）。中位年龄63岁。每组各有12例（40%）远处转移；A组7例（23%）、B组10例（33%）曾接受过≥2线治疗；A组3例（10%）、B组1例（3%）有HIV感染；56例（93%）患者的HPV状态进行了集中评估，每组28例，A组25例（89%）HPV阳性，B组26例（93%）HPV阳性。数据截止到2020年9月21日时，中位随访时间为17.2个月。57例患者进行了疗效评估，因为有3例（A组1例，B组2例）患者在第一次影像学再评估前死于疾病。每组各30例的意向性治疗（ITT）人群中，A组3例、B组5例获部分缓解（PR），ORR分别为10%和17%，联合组因此达到了主要终点。肿瘤反应的瀑布图见图1。ITT人群中，A组的疾病控制率（DCR）为50%，B组为57%，中位疾病控制时间比较持久，分别为4.2个月和4.6个月。数据截止到2020年9月21日时，A组中位PFS为2.0个月，B组3.9个月；A组中位OS为12.8个月，B组7.8个月。数据截止到2021年7月15日，中位随访时间为26.7个月时，更新数据显示：中位OS A组为13.9个月，B组7.8个月；中位PFS A组为2.0个月，B组为3.9个月。

　　最常见的不良事件（AE）在A组是疲劳（17%），B组是皮肤和皮下疾病（87%）。A组中未观察到3~4级治疗相关AE；B组中最常见的3~4级治疗相关AE是皮肤和皮下疾病、低镁血症和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高，发生率均为6%。无毒性致死报告。

　　对于SCAC患者，在标准一线化疗失败后，目前还没有标准的治疗方法。而且迄今还没有发表过关于二线治疗的随机研究。不幸的是，在这种情况下进行临床试验确实受到疾病罕见、预期寿命短以及临床条件经常受到这种恶性肿瘤侵袭性行为、并发症和相关合并症HIV感染的限制。研究者在充分了解临床需求的基础上，结合PD-（L）1和抗EGFR单抗的作用机制，设计了这项研究，以探索抗PD-L1单抗阿维单抗单用或联合抗EGFR单抗西妥昔单抗的活性。研究设计为非比较的随机Ⅱ期临床试验，采用基于ORR的“选择赢家”策略。结果联合组的主要终点达到，ORR 17%。而且，联合组的肿瘤退缩和疾病稳定的持续时间也较为持久，3.9个月的PFS也令人鼓舞，从Kaplan-Meier模型可以估计，约30%的患者至少6个月没有进展，10%在1年没有进展，表明这种治疗策略还是有潜力的。

　　OS结果的解读应该谨慎，因为样本量小，且组间基线特征存在轻微的不均衡，比如A组女性比例较高，这是SCAC中众所周知的阳性预后指标。其他可能影响OS的因素是两组间入组时疾病负担或之前的治疗线数略有不平衡。此外，从OS曲线的形状来看，虽然B组的中位OS短，但从整体来看OS结果相似，因为两组的曲线在6个月时有交叉并在18个月后非常接近。没有观察到研究后治疗的重大差异，两组中各有11例患者接受了进一步的治疗。总之，CARACAS研究在西妥昔单抗-阿维单抗联合组达到了主要终点，显示了双重阻断EGFR和PD-L1在aSCAC有希望的活性，且安全性可管理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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