维奈克拉是一种高度选择的BC2抑制剂，目前已在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）、特殊类型的多发性骨髓瘤（MM）等多种血液系统肿瘤中显示优异的疗效，目前已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于包括CLL和AML在内的多种疾病。既往研究表明，维奈克拉在复发或难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者中也具有良好的疗效及安全性。另外，CAVALLI试验的 Ib期研究结果显示维奈克拉在初诊DLBCL中也具有治疗活性，且与R-CHOP联合应用使会增加3～4级血液学不良事件（AE）的发生率。

　　一项多中心、开放标签的II期研究（CAVALLI试验）结果。该研究主要纳入了成人初诊的CD20阳性DLBCL,体能状态（ECOG）评分为0-2分，国际预后指数（IPI）评分为2～5分的患者。研究纳入的患者在第1个周期的第4～10天予以维奈克拉800mg口服-PO,第2～8个周期的第1～10天 予以维奈克拉800mgPO治疗。患者同时接受标准的R-CHOP方案治疗，具体为：利妥昔单抗375mg/m2 静脉注射-IV 第1天、环磷酰胺750mg/m2 IV 第1天、阿霉素50mg/m2 IV 第1天、长春新碱1.4mg/m2（最大剂量为2mg）、泼尼松100mg/天 PO第1-5天。

　　CAVALLI试验II期阶段的主要研究终点为PET-CT评估的完全缓解（CR）率，次要研究终点包括总有效率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。由于该研究为单臂研究未设置对照组，为了加强研究结果的说服力，研究者们选择了GOYA/BO21005研究中的使用R-CHOP治疗的初诊DLBCL（仅包含IPI评分2～5分）患者作为对照组。

　　该研究共纳入211例符合条件的患者，其中98%的患者患者接受了疗效和安全性分析；中位年龄为65岁，男性占55%，大部分患者为进展期。本研究中IPI评分4～5分的患者占25%，高于GOYA/BO21005研究的9%。免疫组化（IHC）检测的BCL2阳性表达情况在CAVALLI研究中占58%，而在GOYAGOYA/BO21005研究中占49%；MYC蛋白表达阳性情况在CAVALLI研究中为74%，而GOYAGOYA/BO21005研究中为82%。IHC检测同时存在MYC和BCL2蛋白高表达的双打击淋巴瘤在CAVALLI 和GOYAGOYA/BO21005研究分别为45%和41%。另外，FISH检测的双打击淋巴瘤在两项研究中分别为7例和8例。CAVALLI研究中共有161例患者同时接受了IHC和分子分型检测，其中27%患者为BCL2阳性的ABC（活化B细胞样）亚型DLBCL,29%患者为BCL2阳性的GCB（生发中心B细胞）亚型。

　　截止2019年6月28日，CAVALLI研究的中位随访时间为32.2个月。GOYAGOYA/BO21005研究数据截至2016年4月29日，中位随访时间为29.6个月。CAVALLI研究中患者治疗完成时PET-CT评估的CR率为69%，IHC检测的BCL2阳性患者为64%，双表达淋巴瘤患者为66%，与GOYAGOYA/BO21005研究中结果类似。CAVALLI和GOYAGOYA/BO21005研究中独立评审委员会（IRC）评估整体患者的ORR相似（83% vs 80%），而IHC检测的BCL2阳性以及双表达淋巴瘤患者患者的ORR高于GOYAGOYA/BO21005研究。

　　CAVALLI研究中位随访时间为32.2个月时，研究者评估的维奈克拉联合R-CHOP方案在整体、IHC检测的BCL2阳性及BCL2阴性、以及双表达淋巴瘤患者中的2年PFS率分别为80%，78%，83%和72%；而对照组GOYAGOYA/BO21005研究中相应的患者群体中的2年PFS率分别为67%，62%，75%和61%。CAVALLI研究中维奈克拉联合R-CHOP方案在整体患者、IHC检测BCL2阳性及BCL2阴性、以及双表达淋巴瘤患者中的2年OS率分别为86%、83%、79%和90%；而对照组GOYAGOYA/BO21005研究中相应的患者群体中的2年OS率分别为81%、75%、74%和83%。

　　CAVALLI研究中患者的任意级别的不良事件（AE）发生率、3～4级AE发生率以及严重AE发生率均高于GOYAGOYA/BO21005研究。两项研究中最常见的AE为中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲劳以及腹泻。其中在CAVALLI研究中患者3～4级血细胞减少症发生率和3～5级感染发生率在治疗的第7～8个疗程有所下降。CAVALLI研究与GOYA研究中的患者相比，具有更高的3～4级血细胞减少症、粒细胞减少性发热（FN）、感染的发生率。另外，值得关注的是CAVALLI研究中有1例患者出现了非严重的3级TLS（肿瘤溶解综合征）。

　　特别需要注意的是，CAVALLI研究的患者有95%的出现了和维奈克拉治疗相关的AE.最常见的包括造血系统AE、胃肠道AE.维奈克拉相关的中性粒细胞减少症和FN的发生率分别为61%和27%。维奈克拉治疗相关的恶心、疲劳、腹泻、血小板减少症的发生率均超过20%。由于AE导致维奈克拉停药的比例为20%，而因AE中断或减少维奈克拉使用的患者占55%。

　　该研究表明，维奈克拉联合R-CHOP可改善初诊DLBCL尤其是BCL2+IHC亚组患者的疗效，且安全性可控。我们期待维奈克拉能在初诊DLBCL患者中续写辉煌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：威托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)是急性髓性白血病患者的福音？

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