妥卡替尼是一种高度选择性TKI，作用于HER2受体，对其他HER家族受体（包括EGFR）的抑制作用极小，因而EGFR抑制相关的毒性作用不明显。一项来自Murthy R等的Ib期研究中，妥卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）时，显示出引人注目的抗肿瘤活性。现如今，与双重阻断HER2方案——曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗类似，妥卡替尼已与曲妥珠单抗联合使用治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。
是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验，患者以2:1的比例随机分为妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（妥卡替尼组）和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（对照组）。中位随访14个月后，进行主要分析，同时修订方案：允许研究中心对治疗分配揭盲，并从安慰剂联合治疗交叉至妥卡替尼联合治疗。在末例患者随机化后约2年，对经研究者评估的总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性进行描述性分析。入组患者为既往在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗、伴有或不伴有脑转移的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
本研究共入组612例患者，妥卡替尼组接受妥卡替尼(300 mg，口服给药，2次/日)，联合曲妥珠单抗（6mg/kg，静脉给药，21天/次，初始负荷剂量为8 mg/kg；允许皮下给药）和卡培他滨（1000 mg/m2，口服给药，2次/日，第1-14天/周期，一个周期为21天）治疗，对照组接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。中位随访时间为29.6个月（主要分析后再随访15.6个月）。妥卡替尼组的中位OS持续时间为24.7个月(95%CI：21.6-28.9)，对照组为19.2个月(95%CI：16.4-21.4)（HR=0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004；妥卡替尼组及对照组的OS获益）。随访2年时，妥卡替尼组的估计OS率为51%(95%CI：46%-56%)，对照组为40%(95%CI：33%-47%)。妥卡替尼组的中位PFS持续时间为7.6个月(95%CI：6.9-8.3)，对照组为4.9个月(95%CI：4.1-5.6)（HR=0.57，95%CI：0.47，0.70，P < 0.00001；妥卡替尼组及对照组的PFS获益）。妥卡替尼组的1年PFS率估计值为29%(95%CI：24%，34%)。妥卡替尼组的耐受性良好，因不良事件导致的停药率较低。
接受妥卡替尼联合治疗后疾病进展的患者，大多数(77%)继续接受额外的抗肿瘤治疗。在这些患者中，86%接受了≥1种抗HER2方案，17%接受了≥1种内分泌或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK4/6抑制剂）治疗，8%接受≥1种程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）治疗。对照组(82%)在疾病进展后接受额外抗肿瘤治疗的患者比例相当。妥卡替尼组患者完成了10个中位数治疗周期，而对照组患者完成了6个中位数治疗周期。妥卡替尼组的中位暴露持续时间为7.4个月，对照组为4.4个月。
两组之间3级及以上不良事件、严重不良事件和因不良事件停止治疗的发生率相似。除主要分析外，仅另有1例患者因不良事件停用妥卡替尼。在额外随访中，接受妥卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件为腹泻、掌跖红肿疼痛综合征（PPE综合征）、恶心、疲乏和呕吐，主要为1级或2级不良事件，其总体发生率保持稳定。接受妥卡替尼联合治疗的患者中最常见的3级或以上不良事件为PPE综合征、腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高以及疲劳，其发生率在额外随访时保持稳定。
这项关键性试验评价了妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨与安慰剂联合治疗在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效对比。在额外15.6个月的随访中，妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗方案继续显示OS的显着改善，中位生存获益为5.5个月。接受妥卡替尼联合治疗的患者中位OS为24.7个月，而接受安慰剂联合治疗的患者为19.2个月。最终分析显示，在HER2阳性转移性乳腺癌（既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的伴或不伴脑转移）患者中，妥卡替尼联合治疗可提供持续生存获益。本研究为妥卡替尼联合治疗首次在该类疾病背景下显示出有临床意义的OS获益。此外，所有预设亚组获益与主要分析一致，并维持在额外随访过程中。
在本研究中，考虑到近一半的患者存在脑转移，其中包括基线时有活动性脑转移的患者，其生存结局尤其值得注意。这是真实世界中高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的一个缩影。在接受手术切除、立体定向放射外科/全脑放射治疗的初始局部治疗患者中，6至12个月内的颅内疾病进展率仍然很高。即使HER2靶向治疗取得了进展，但脑转移患者的预后仍然较差。在探索性分析中，从较早的数据截止日期开始，妥卡替尼联合治疗使所有脑转移患者的颅内客观缓解率翻倍，颅内进展或死亡风险降低三分之二，死亡风险降低近1倍。在该研究人群中，妥卡替尼组1年颅内无进展生存期(CNS-PFS)估计值为40%，对照组0%。在未治疗或治疗后进展（活动性）脑转移患者中，妥卡替尼组1年CNS-PFS估计值为35%，对照组为0%；在治疗后（稳定性）脑转移患者中，妥卡替尼组1年CNS-PFS估计值为53%，对照组为0%。最后，在出现孤立性脑转移的患者中，两组至第二次进展或死亡的中位时间分别为16个月和10个月。这些数据表明，妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨全身治疗为伴或不伴脑转移的患者提供了一致的临床获益，脑转移仍然是一个需求较大的领域。
总体而言，妥卡替尼联合治疗的耐受性良好，因不良事件导致的停药率较低。尽管妥卡替尼联合治疗组患者接受治疗的时间长于安慰剂联合治疗组，但额外暴露对安全性的影响极小，这突出了妥卡替尼联合治疗的耐受性。妥卡替尼联合治疗的安全性特征（增加随访）与主要分析一致，未报告新的安全性信号，也未因不良事件而死亡。此外，额外随访显示不良事件发生率未显着增加，自主要分析以来，仅1例额外患者因不良事件而停用妥卡替尼。
健康相关生活质量的探索性分析进一步支持了妥卡替尼联合治疗的耐受性。使用欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)，发现妥卡替尼组在整个治疗过程中可保持健康相关生活质量。最后，妥卡替尼组在疾病进展后接受额外抗癌治疗的患者比例相对较高，表明妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗对于接受额外治疗的患者而言耐受良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUKYSA)治疗HER2+伴脑转移乳腺癌患者有显着的效果？
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