这是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期研究(NCT03181126)，纳入≥4岁的R/R ALL和LL患者，每天接受400 mg 维奈托克Venetoclax（重量调整当量）治疗。对于体重≥45kg的患者，口服3种剂量水平的Navitoclax（每日25、50、100mg），对于体重<45kg的患者，口服2种剂量水平的Navitoclax（每日25、50mg）。研究者决定患者是否接受化疗，化疗药物包括peg-天冬酰胺酶（peg-asparaginase）、长春新碱和地塞米松。第8天和第36天进行疾病评估和微小残留病（MRD）评估。

　　截至2019年11月8日，47名患者已进入剂量递增阶段；46名患者（25名B细胞急性淋巴细胞白血病[B-ALL]、18名T细胞急性淋巴细胞白血病[T-ALL]和3名LL）有可用的临床数据。在研究入组时，46名中的5名患者有形态学完全缓解（CR）（原始细胞<5%）。中位年龄为29岁（范围：6-72）；既往治疗的中位数为4（范围：1-10）。

　　研究中位时间为9.2个月（范围：6.1-12.9）。在7名患者中观察到DLTs：中性粒细胞减少（剂量水平1）；中性粒细胞减少和药物性肝损伤（剂量水平2）；缺血性肠病、高胆红素血症、全血细胞减少和延迟计数恢复（剂量水平3）。

　　基于贝叶斯最优区间(BOIN)设计制定剂量递增。随着DLTs的增加，没有证据表明在剂量水平3疗效增加，对于体重≥45kg的患者，Navitoclax（联合400mg 维奈托克Venetoclax）的2期研究推荐剂量(RP2D)为50mg，对于体重<45kg的患者，RP2D为25mg。

　　25例（54%）患者的最佳缓解达到CR(CR/CRi/CRp)，其中15例（33%）实现MRD阴性（uMRD）。B-ALL患者中位总生存期（OS）为9.7个月，T-ALL患者中位OS为6.6个月。11例（24%）患者进行干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗。在儿童患者中也观察到类似的疗效，CR/CRi/CRp率为58%，uMRD为50%，中位OS为9.7个月。在其他亚组中观察到相似的CR率

　　最常见的3/4级不良事件(AEs)为发热性中性粒细胞减少（39%）、中性粒细胞减少（26%）和低钾血症（24%）。治疗中出现的与维奈托克Venetoclax或Navitoclax相关的非血液学3/4级AEs包括呕吐（n=3）、ALT升高（n=2）和败血症（n=2）。一个致命的肠缺血事件与研究药物组合有关。维奈托克Venetoclax+Navitoclax联合化疗的耐受性良好，对经大量预处理的患者（包括既往blinatumomab、inotuzumab或CAR-T治疗）有较好的疗效，CR/CRi/CRp率高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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