达沙替尼是第二代TKI,其片剂配方现已批准用于治疗慢性粒细胞白血病（CML-CP）儿科患者。之前在一项I期临床试验中确定了达沙替尼在儿科患者中的剂量和安全性。本次研究开展了一项II期前瞻性试验，以进一步评估达沙替尼片剂和口服悬浮液（PFOS）制剂粉末在儿童CML-CP患者中的安全性和疗效。

　　本研究CA180-226是一项正在进行的II期，开放标签，非随机，多中心试验（ClinicalTrials. gov 注册号： NCT00777036）。年龄<18岁的患者非随机分配进入3个队列：（1）对伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP,每日一次接受达沙替尼片60 mg/m2；（2）CML-AP/BP或Ph + ALL的患者，每日一次接受达沙替尼片80mg/m2；（3）新诊断的CML-CP,每天一次接受达沙替尼片60 mg/m2或每日一次PFOS 72 mg / m2，为期12个月；然后允许患者转换成片剂。

　　本研究对于3个队列分别设置了主要研究终点：（1）对于伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP队列，主要终点为主要细胞遗传学反应（Major cytogenetic response,MCyR）；（2）对于CML-AP/BP或Ph + ALL队列，主要终点为完全血液学反应（Complete hematologic response,CHR）；3）对于新诊断的CML-CP队列，主要终点为完全细胞遗传学反应（Complete cytogenetic response,CCyR）。次要研究终点包括安全性评估和最佳细胞遗传学和血液学反应评估，反应时间和持续时间，无病生存期（DFS），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），完整分子反应期（CMR）和主要分子反应（MMR）。

　　其中130名患者被分配到三组中接受了治疗：29例进入伊马替尼耐药/不耐CML-CP组，17例进入CML-AP / BP或Ph + ALL组，84例进入新诊断的CML-CP组。新诊断CML-CP患者用达沙替尼片（N = 51）或PFOS（N = 33）治疗12个月。鉴于CML-AP / BP或Ph+ ALL组患者应答率较差，并且在该人群中使用单药TKIs被认为不符合治疗标准，因此该组在17名患者入组后被关闭，这些数据的讨论不包括在本报告中。

　　伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列中，确认的完全血液学反应率（cCHR）分别为93％（95％CI:77.2-99.2）和96％（95％CI:89.9-99.3）。伊马替尼耐药或不耐受队列cCHR中位时间为0.7个月（95％CI:0.5-1.8），新诊断队列为1.2个月（95％CI:0.9-1.4）。伊马替尼耐药/不耐受队列3个月内就达到累积MCyR率> 30％，新诊断队列的6个月内达到累积CCyR率> 55％。快速应答定义为中位MCyR时间，伊马替尼耐药/不耐受队列MCyR中位时间为3.1个月（95％CI:2.8-4.1），新诊断队列为3.0个月（95％CI:2.9-4.3）。伊马替尼耐药/不耐受队列CCyR中位时间为3.9个月（95％CI,2.8-5.6），新诊断队列为5.6个月（95％CI,5.0-6.0）。

　　尽管MMR、CMR不是本研究的主要研究终点，但是所有三个队列中的MMR和CMR累积率随时间增加。 12个月时伊马替尼耐药/不耐受队列的MMR为41％，CMR为7％，到24个月时，MMR为55％，CMR为17％。新诊断队列MMR和CMR在12个月和24个月分别为52％和8％、70％，21％。48个月的无进展生存期伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列分别为78％和93％，所有队列中均尚未达到中位PFS和中位OS.

　　在儿童CML-CP患者中未发现胸水，心包积液，肺水肿，肺动脉高压或与达沙替尼相关的肺动脉高压。对于伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列，任何级别的肌痛或关节痛分别发生率分别为17％和10％，疲劳发生率分别为14％和11％。4％的患者报告了骨生长和发育事件。关于生长和发育的数据仍在继续收集， 并会在数据成熟时报告。有1例达沙替尼相关的AE导致停药（3级药物超敏反应，药物停药后缓解）。 对17名患有CML-AP / BP或Ph + ALL的儿科患者进行安全性评估与已发现的Ph +白血病成人患者的安全性相一致。

　　在这项CML-CP儿童最大的前瞻性临床试验中证明了达沙替尼是安全有效的儿科CML-CP治疗药物。美国FDA于2017年底基于本系列的1期和2期研究结果，已批批准达沙替尼用于治疗儿童慢性期Ph+ CML.尽管CML在儿童中发病率极低，但在年轻患者比在成年人中更具侵袭性。截至目前，儿童CML仍缺乏可用的治疗方案。FDA此次审批扩大了达沙替尼的适应证，为这些患者及其家属带来新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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