间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早在2007年被发现可作为肺癌治疗潜在靶点，主要好发于年轻非吸烟肺癌患者，作为继表皮生长因子受体（EGFR）第二常见驱动基因变异，在有了EGFR-TKIs研发的前车之鉴后，ALK相关靶向药物研发异常迅猛，短短不到10年间，便有了包括一代，二代及三代ALK-TKIs步入临床，多项Ⅲ期前瞻性随机对照研究PROFILE1014，ASCEND-4，ALEX等研究也分别坐实ALK-TKIs在晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地位，其中以ALEX研究获得目前晚期NSCLC靶向治疗最长预后数据结果，当然既往报道数据相对随访时间有限，该研究汇总更新随访1年后成熟预后数据。

　　ALEX研究是一项多臂、多中心3期研究，入组Ⅲ-Ⅳ期ALK阳性初治非小细胞肺癌患者，PS 0～2分，无症状脑转移或脑膜转移患者允许入组。入组患者随机分配至600mg 阿来替尼bid或250mg 克唑替尼 bid,以ECOG评分，种族及有无合并基线中枢神经系统转移作为随机分层因素。主要研究终点为研究者评估无进展生存期（PFS），次要研究终点包括第三方独立评估PFS,客观缓解率（ORR），OS以及安全性。

　　最终PFS数据截止到2018年11月30号，共计203人出现疾病进展或死亡，其中阿来替尼组有81人（53.3%），克唑替尼组有122人（80.8%）。阿来替尼组中位PFS仍然保持34.8月，克唑替尼组仅为10.9个月，无论是否基线合并中枢神经系统转移，阿来替尼均较克唑替尼显示出生存获益。

　　共计113人出现死亡事件，其中阿来替尼组有51人（33.6%），克唑替尼组为62人（41.1%）。阿来替尼组中位OS尚未达到，而克唑替尼组为57.4个月，相对风险比为0.67，其中阿来替尼组5年OS生存率达到62.5%，显著优于克唑替尼组，且生存率差异随时间不断增大。亚组分析显示无论是否基线合并脑转移，阿来替尼在整体OS上均显著优于克唑替尼，多个不同临床分层因素均倾向于阿来替尼治疗组。从两组疾病进展后治疗情况来看，接受阿来替尼治疗后进展患者有60.7%接受了后续治疗，克唑替尼组为63.2%。其中阿来替尼组中接受下一代ALK-TKI治疗有38.1%（注：ALEX研究不允许疾病进展后交叉）而克唑替尼组有53.5%，后线接受培美曲塞治疗的分别为26.2%和11.4%。

　　安全性方面，尽管阿来替尼组较克唑替尼组有更长治疗持续时间（28.1月 vs. 10.8月），两组三度及以上不良反应发生率相当（52.0% vs. 56.3%），无论是减量抑或停药比例均无明显差异，各级不良反应与既往报道研究无明显差异。

　　ALEX更新PFS及OS数据结果毫无疑问为ALK阳性NSCLC提供了目前为止最优临床一线证据，无论是基线是否合并脑转移，阿来替尼均较克唑替尼显示出更佳预后，此外2019年一项发表于《胸部肿瘤杂志》（Journal of Thoracic Oncology）的研究探讨了ALEX研究中关于ALK分型对两种治疗疗效预后影响，无论是既往显示对ALK-TKI不太敏感的V3亚型抑或是相对敏感V1亚型，阿来替尼均优于传统克唑替尼，显示出阿来替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗重要地位。目前另外一个二代ALK-TKI布加替尼（ATLA-1L）及三代TKI劳拉替尼（CROWN）的Ⅲ期随机对照研究还在进行中，是否能超越阿来替尼34.8个月PFS以及如何更好对ALK阳性NSCLC排兵布阵仍有待后续结果揭晓。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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