多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。而临床前研究结果已表明，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。“来那替尼对HER2突变型非扩增MBC患者显示出适度的单药活性，我们假设在这一患者群体中，与单药治疗相比，来那替尼联合氟维司群 将提高抗肿瘤活性，”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院乳腺癌项目的临床主任，Ma表示。

　　这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。

　　来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。

　　在安全性方面，最常见的可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，未见4级AE。其中6例(15%)接受neratinib联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将Neratinib剂量降低至每日200 mg。1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。但没有患者因AE中止治疗。

　　在探索性分析中，4例ER阳性患者，在来那替尼和氟维司群联合治疗过程中病情进展，加用曲妥珠单抗 (Herceptin)，1例TNBC患者，也在疾病进展时加用曲妥珠单抗。在这5例患者中，有4例患者的中位无进展生存期为28周。在4例患者（3例PR，1例SD≥24周）中观察到CB，中位无进展生存期为28周28周(95%CI 18-NA)。值得注意的是，所有4例缓解患者既往均在来那替尼或来那替尼 + 氟维司群治疗期间发生过CB。ctDNA分析显示，加入曲妥珠单抗后HER2mut VAF减少，随后进展时升高。同样，在进展时观察到获得性HER2mut。而添加曲妥珠单抗后观察到的疗效改善，也突出了双重HER2阻断对该患者群体的重要性。

　　无论是来那替尼单药治疗还是联合内分泌治疗或是化疗均显示出良好的抗肿瘤效果，尤其是对于HER2阳性高风险（脑转移）患者来说接受来那替尼辅助治疗获益显著。相信，随着研究的不断发展，乳腺癌的治疗手段会越来越成熟，实现对乳腺癌患者的精准个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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