CDK4/6通过靶向视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白调控细胞周期。Rb主要通过与E2F结合，从而抑制细胞G1期向S期的转变，但只有磷酸化的Rb才能介导细胞增殖。哌柏西利作为CDK4/6抑制剂，通过抑制cyclinD的结合干扰Rb的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖。哌柏西利为乳腺癌提供了一种新的治疗方案，在抗肿瘤药物的开发中，特别是在晚期乳腺癌的治疗方案开发中发挥着至关重要的作用。

　　哌柏西利联合芳香化酶抑制剂

　　PALOMA-1是第一个比较哌柏西利联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑的随机II期临床试验，旨在评估哌柏西利的疗效和安全性。将来自12个国家的165例患者随机分配到哌柏西利联合来曲唑组（84例）或者来曲唑组（81例）。结果显示，在未接受过治疗的绝经后妇女中，哌柏西利联合来曲唑比单独应用来曲唑显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。

　　此外，采用随机2:1的III期临床试验PALOMA-2进一步评估PALOMA-1的发现。PALOMA-2临床试验的结果证实，哌柏西利联合来曲唑的PFS明显优于单独行来曲唑治疗组（HR=0.58，P<0.001），哌柏西利组不良事件发生率更高（9.7%vs.安慰剂组5.9%）。但是，帕哌柏西利联合来曲唑组在控制疼痛评分、维持患者生存质量的方面要优于安慰剂组。

　　哌柏西利联合氟维司群

　　在HR+/HER2-的绝经前转移性乳腺癌患者中，一项III期的PALOMA-3临床试验，目前在探索哌柏西利联合氟维司群或者安慰剂联合氟维司群的疗效。试验首次报告显示，哌柏西利使患者的PFS从4.6个月提高到9.5个月，后续更新随访时间至44.8个月，结果显示哌柏西利联合氟维司群比单独使用氟维司群延长了患者的总生存期（HR=0.81，P=0.09）。

　　此外，在一项随机双盲的II期FLIPPER试验中，纳入了新生转移性乳腺癌或在接受辅助内分泌治疗>12个月后复发的乳腺癌，结果显示：相对于安慰剂联合氟维司群组，哌柏西利联合氟维司群组的1年PFS率有获益趋势（HR=0.55，P=0.064）。此外，该试验进一步研究显示：哌柏西利联合氟维司群的PFS优于安慰剂联合氟维司群。

　　另外一项探究哌柏西利联合氟维司群治疗晚期乳腺癌疗效的研究表明，哌柏西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌是一种有效的治疗方法，应用该方案的患者获得了更长的中位PFS（7.43个月）和总生存时间（24.70个月）。

　　哌柏西利易引起中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、淋巴细胞减少等血液系统变化、粘膜炎、腹泻、肝功能异常、疲劳、呼吸道感染、背痛等。既往研究显示哌柏西利主要由CYP3A酶介导，因此，应避免使用强CYP3A抑制剂，以减少暴露剂量。尽管有以上毒副作用，但大量的随机III期研究表明，哌柏西利具有良好的耐受性，通过调整剂量或者对症治疗，多数患者的不良反应可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/帕博西林(PALBOCICLIB)的服用方法及临床疗效

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