Enhertu（DS-8201）由阿斯利康和第一三共联合研发，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。Enhertu可谓引领了新一代ADC药物的发展热潮，DNA拓扑异构酶抑制剂DXd、高DAR、可剪切Linker的设计颠覆了ADC药物领域。

　　（1）DXd:Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶（Topo）Ⅰ抑制剂（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。与微管蛋白抑制剂相比，DNA抑制剂具有诸多优势：一方面，细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量，在ADC携带相同数量弹头进入细胞的情况下，DNA抑制剂能发挥更好的杀伤作用；另一方面，微管蛋白抑制剂半衰期较长，DNA抑制剂半衰期短，不易在体内发生蓄积。

　　（2）DAR:Enhertu的DAR为8，每一个抗体分子上能够偶联8个化疗药物。通过高DAR搭配中等毒性Payload的组合，不但可以更好地发挥抗肿瘤作用，而且脱靶毒性有望降低。

　　（3）可剪切Linker:Enhertu的连接子在血液中表现出良好的稳定性，在肿瘤细胞内可被组织蛋白酶特异性切割。可剪切Linker（CleavableLinker）一方面可在靶细胞中被切割，释放出小分子毒素，对靶细胞发挥杀伤作用；另一方面小分子毒素可透过细胞膜，进入附近低表达的肿瘤细胞中，发挥旁观者效应（bystandereffect）。

　　Enhertu于2019年12月20日获FDA批准上市，适应症为治疗HER2阳性转移性乳腺癌。试验表明，Enhertu治疗乳腺癌的ORR达60.9%，CR达6%，PR达54.9%，DoR达14.8个月，mPFS达16.4个月。安全性方面，除了常见的中性粒细胞计数下降外，间质性肺炎值得关注。

　　2021年1月15日，Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌适应症获FDA批准，成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。试验数据表明，Enhertu治疗组VS化疗组的OS为12.5个月VS8.4个月；mPFS为5.6个月VS3.5个月；ORR为40.5%VS11.3%，CR为7.9%VS0%，PR为32.5%VS11.3%；mDOR为11.3个月VS3.9个月。另一款HER2ADC药物Kadcyla（T-DM1）对晚期胃癌已宣布无效，原因可能在于DM1对于结直肠及大部分胃肠道肿瘤活性较低，不适用于不敏感肿瘤的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201的警告和注意事项的说明

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