伊布替尼
MCL是一种恶性程度高、病理组织学形态多样、预后不良的侵袭性B细胞淋巴瘤，好发于中老年男性，中位发病年龄60～65岁，多数患者诊断时为Ⅲ～Ⅳ期。该病易复发，预后差，目前缺少标准的治疗方案。近年来，随着对MCL的病理及发病机制的深入认识，一些新靶向药物在体内外研究中显示出抗MCL作用，临床上新的靶向治疗药物也逐渐出现，其中最具有吸引力的药物就是伊布替尼。
伊布替尼作用机制
伊布替尼是一个高效、高选择性的小分子BTK抑制剂，主要结合BTK活性位点Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影响其功能的正常进行。BTK在MCL中高表达，伊布替尼主要通过抑制BTK活性发挥作用，同时可减少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表达，共同诱导细胞凋亡。有研究显示，该药可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4数量，减少趋化因子pBTK、pPLCr2、pATK及细胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趋化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及迁移暡。最近，一项体外试验也显示BCR抑制剂通过降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL细胞与人骨髓基质细胞的粘附。上述机制各自发挥作用，共同阻碍MCL细胞生长促进其凋亡。
伊布替尼药代动力学
伊布替尼在口服给药1~2小时达到最大血药浓度。体外试验中，与人血浆蛋白的可逆性结合率约97%。伊布替尼药物浓度呈剂量和时间依赖性，在血浆中短暂存在后迅速被清除，限制了脱靶后的效应时间。另外，伊布替尼主要经过肝脏细胞色素酶P450（CYP3A和微量的CYP2D6）代谢，与CYP3A抑制剂合用时，其暴露量将会明显增加，应避免联合应用。若两药必须同时使用时，应适当减少伊布替尼的剂量。伊布替尼的体内消除半衰期为4~6个小时，消除情况几乎不受年龄、性别等因素的影响。伊布替尼代谢后主要通过粪便排出体外，肾脏清除不明显。
伊布替尼治疗MCL的疗效
伊布替尼单药疗效数据
美国Advani等首先发起了伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期临床试验，共纳入56例患者，其中包括MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）及Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。结果显示，伊布替尼治疗多种B细胞NHL均有效，特别是对于MCL患者疗效显着。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水肿等Ⅰ/Ⅱ级不良反应，大多为自限性的。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见且与剂量相关性不大，未观察到累积毒性。
基于1期试验数据，美国MD安德森癌症中心开展的2期临床试验纳入111例复发/难治MCL患者并给予伊布替尼单药治疗，结果显示，中位随访15.3个月，ORR为68%，PFS时间为13.9个月，随着治疗时间的延长，ORR升高。疗效与是否接受过硼替佐米治疗和高危因素无关，疾病进展多与伊布替尼中断有关，主要不良反应为腹泻、疲乏、恶心等。该研究表明，对于难治/复发性MCL，伊布替尼不仅耐受良好，还可达到持续反应，获得较高的ORR。
总之，伊布替尼单药治疗难治/复发MCL患者显示出持久疗效，不良反应较轻微。基于以上研究结果，FDA在2013年11月批准伊布替尼作为治疗至少接受1次化疗的难治/复发性MCL的一项突破性药物。
伊布替尼联合其他方案的疗效数据
除单药疗效评估试验以外，研究人员也逐渐开始探讨伊布替尼与传统药物联合治疗初治MCL和复发/难治性MCL患者的临床活性。
Blum等探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗R+苯达莫斯汀B（R-B）治疗NHL（DLBCL、MCL、FL）的单组1期临床研究，纳入11例患者，在标准R-B方案的基础上给予280 mg/d、560 mg/d伊布替尼，28天为1疗程，6个周期后反应者继续接受伊布替尼单药治疗。分析时，3例MCL患者中2例达完全缓解，1例达部分缓解，ORR为100%。最常见的不良反应是严重的淋巴细胞减少（64%）。该研究表明，伊布替尼的加入未增加R-B治疗方案的毒性，安全性较高。
此外，Maddocks等报道了Ⅰ/Ⅰb期临床试验的最新数据，17例MCL患者的ORR为94%，完全缓解率达74%。不良反应主要为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及皮疹。研究推荐该药与R-B联合方案中的使用剂量为560 mg/d。
另外一项非随机Ⅰb期试验探讨了伊布替尼联合传统R-CHOP（利妥昔单抗R，环磷酰胺CTX，阿霉素ADM，长春新碱VCR，泼尼松PDN）方案的有效性。试验包含2个阶段：第1阶段包括17例初治NHL，其中MCL5例，在标准剂量的R-CHOP治疗剂量下分别给予递增剂量的伊布替尼；第2阶段为16例初治DLBCL，分别给予标准剂量R-CHOP及560 mg/d的伊布替尼；21d为1个周期。结果显示，ORR91%，完全缓解率70%。最常见的Ⅲ级以上不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少及贫血。该试验还显示，长春新碱与伊布替尼并没有影响彼此的药代动力学。伊布替尼的加入没有增加原方案的毒性，试验耐受良好，推荐R-CHOP联合用药的伊布替尼的剂量为560 mg/d。
此外，研究人员也评估了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL的活性， 50例患者接受治疗。中位随访16.5个月，ORR达88%，10%的患者由于不良反应导致治疗中断。
伊布替尼其他数据
Dreyling等报道了一项对比伊布替尼和替西罗莫司治疗复发/难治MCL的Ⅲ期临床试验结果。该研究纳入280例先前接受过1次或多次包含利妥昔单抗治疗的复发/难治MCL患者，按照1：1随机给予伊布替尼或替西罗莫司治疗。结果显示，伊布替尼组中位PFS为14.6个月，而对照组为6.2个月，耐受性也优于对照组，3级或以上由治疗诱发的不良反应发生率更低，因不良反应治疗中断率也要低于对照组。
基于上述单药、联合方案以及其他疗效数据，目前对于单药长期安全性及有效性的Ⅲb期临床试验、联合R-B的Ⅲ期临床试验、联合利妥昔单抗的Ⅱ期临床试验、单药伊布替尼与替西罗莫司的Ⅲ期对照试验等均在筹备或进行当中。
伊布替尼总结与展望
MCL是一种难治、易复发的恶性血液肿瘤，多数为老年患者，传统化疗耐受性差。新兴的BTK抑制剂伊布替尼通过不可逆地与BTK的ATP结合区域Cys-481相结合抑制BCR信号转导，已经成为治疗包括MCL在内的B细胞恶性肿瘤的一个新靶点。该药耐受性好，不良反应发生率低，是血液肿瘤治疗方法的重大进步，其靶向治疗效果给患者带来极大的鼓舞。FDA对伊布替尼治疗难治复发的MCL患者的批准更具有里程碑意义。
如何将这类BTK抑制剂与化疗更好的结合，用于初治或复发/难治性MCL患者，使患者OS更为延长，仍然需要更多的研究来优化。我们相信，也许不远的将来，伊布替尼单药或与其他方案的联合会使这一难治性疾病得到更深更持久的缓解，进而提高患者的生活质量。
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