中国是世界上糖尿病发病率和患病人数最高的国家，目前我国糖尿病患者已突破一亿大关。虽然有诸多抗糖尿病的疗法，但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物后，血糖水平低于目标值，需要更有效的治疗。

　　胰高血糖素样肽-1样肽受体激动剂(GLP-1 RA)是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效药物。继2017年索马鲁肽注射剂（商品名：Ozempic）上市后在降糖、减重、心血管系统等方面表现出优势，诺和诺德公司又研发出口服制剂索马鲁肽片（商品名：Rybelsus），于 2019 年 9 月被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准上市，用于成人T2DM 患者的血糖控制。索马鲁肽片的出现，首次打破了GLP-1 RA 制剂只能采用皮下注射给药的格局。

　　1. 索马鲁肽的结构与作用机制

　　索马鲁肽与天然的GLP-1具有94%的结构同源性，它是由 31 个氨基酸肽键与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质。以天然GLP-1为基础，索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，以增加对二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的抵抗力。26 号位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18 脂肪二酸侧链，以增加对蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长了药物半衰期。34号位精氨酸取代赖氨酸，阻止C-18 脂肪酸链错位结合，增加侧链稳定性。索马鲁肽刺激胰腺β细胞分泌胰岛素并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。索马鲁肽还可作用于消化道，延缓胃肠排空以增加饱腹感。另外 GLP-1 RA可作用于大脑，抑制食欲；作用于心血管系统，修复受损内膜，改善内皮功能。

　　2.临床研究

　　PIONEER1试验比较了基于饮食和运动控制的T2DM患者口服索马鲁肽和安慰剂单药治疗的疗效和安全性。该研究包括703例符合纳入条件的患者，他们被随机分配到口服索马鲁肽3,7,14 mg组和安慰剂组，比例为1:1:1:1.结果表明，口服索马鲁肽剂量3,7和14 mg组的糖化血红蛋白( HbA1c)相比基线分别降低0.7%，1.2%和1.4%的糖化血红蛋白，并显着优于安慰剂组。在减重方面，口服索马鲁肽7 mg和14 mg组减重效果明显，与安慰剂组相比平均减轻1.0和2.6 kg.

　　PIONEER2临床试验纳入了822例应用二甲双胍治疗效果欠佳的T2DM患者，该研究对比了口服索马鲁肽14mg与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂恩格列净25 mg的疗效与安全性。结果表明，索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净；在减重方面，第26周时索马鲁肽和恩格列净效果相当，在第52周时，索马鲁肽效果明显优于恩格列净，并且耐受性良好。

　　PIONEER3临床试验纳入了1864例二甲双胍或磺脲类药物单药治疗无法控制的T2DM患者，所有患者随机均分为索马鲁肽3 mg组、7 mg组、14 mg组或西格列汀100 mg组，每日给药1次，以比较索马鲁肽与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂西格列汀的有效性和安全性。研究结果显示，索马鲁肽7 mg和14 mg组降糖效果优于西格列汀组。此外索马鲁肽表现出突出的减重效果，索马鲁肽14 mg组减重3.1 kg,而西格列汀组仅减重0.6 kg.

　　PIONEER7临床试验中，再次评估了口服索马鲁肽和西格列汀的疗效与安全性。与PIONEER3临床试验不同的是，PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性，允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。研究结果表明，索马鲁肽基于灵活的用药方案，相比西他列汀能够更好地控制血糖和减重，并具有良好的安全性和耐受性。

　　PIONEER4临床试验纳入了711例应用二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2抑制剂治疗的控制效果不佳的T2DM患者，评估索马鲁肽口服制剂14 mg、利拉鲁肽注射液1.8 mg和安慰剂的疗效和安全性。结果显示，口服索马鲁肽在降低HbA1c方面略优于利拉鲁肽，明显优于安慰剂。在减肥方面优于利拉鲁肽和安慰剂。其安全性和耐受性与利拉鲁肽大致相同。

　　PIONEER5临床试验研究了索马鲁肽治疗用于伴有中度肾功能不全的T2DM患者的有效性和安全性。该试验纳入324 例T2DM伴有中度肾功能不全的患者，这些患者已接受二甲双胍或磺脲类药物或两者联用。将受试者按1:1的比例随机分配至口服索马鲁肽14 mg组或安慰剂组。研究结果表明，索马鲁肽对T2DM伴有中度肾功能不全的患者能够有效，可以为该类疾病患者提供新的治疗方案，其安全性（包括对于肾功能的安全性）与其他GLP-1 RA相似。

　　PIONEER6临床试验对索马鲁肽在心血管方面的安全性进行了评估。这项研究纳入了3183名心血管风险高患者，受试者被按1:1随机分配到口服索马鲁肽14 mg组或者安慰剂组。结果表明，索马鲁肽组的首次严重心血管不良事件发生率为3.8% ，安慰剂组为4.8%；心血管事件死亡率在索马鲁肽组为0.9%，在安慰剂组为1.9%；非致命性心肌梗死的发生率在索马鲁肽组为2.3%，在安慰剂组为1.9%。总的来说，与安慰剂相比，索马鲁肽显着降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率，显示出良好的心血管安全性。

　　PIONEER8临床试验比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素/二甲双胍治疗T2DM的疗效、安全性和耐受性。这项研究包括731名T2DM患者，他们在单一胰岛素治疗或二甲双胍治疗方面控制不佳。将患者随机分为3、7及14 mg口服索马鲁肽组或安慰剂组。结果表明，T2DM患者口服索马鲁肽在HbA1c和减肥方面优于安慰剂组，且与其他GLP-1 RA同样安全。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：糖尿病口服药物司马鲁肽/索马鲁肽(RYBELSUS)的疗效和安全性如何？

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