2020年11月13日，一项关于索马鲁肽治疗非酒精性脂肪性肝炎的2期双盲临床试验与美国肝病学会年会同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。索马鲁肽是第一个获得美国FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物，用于控制2型糖尿病患者的血糖。

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）与肥胖和代谢功能障碍密切相关，鉴于目前尚无疗效确切的针对NAFLD患者肝脏炎症损伤和纤维化的药物，研究者也把目光投向了胰岛素增敏剂等降血糖药物。其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是目前最被看好的老药新用于NAFLD的治疗。研究发现GLP-1受体也存在于肝细胞中，体内研究显示了其抗炎、改善胰岛素抵抗和减轻脂毒性的潜力。利拉鲁肽作为GLP-1RA的代表，早在2017年就获得了美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）NAFLD指南的关注。但考虑到利拉鲁肽2期临床试验的样本量小，证据不够充分，AASLD指南认为使用GLP-1RA治疗NAFLD的严重型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis，NASH）为时尚早。

　　2020年11月13日，《新英格兰医学杂志》在线刊登了一项关于GLP-1RA治疗NASH的重要研究。Newsome等在为期72周的2期临床试验中，入组了320例合并F1-F3期肝纤维化的NASH患者，发现每日一次皮下注射0.4 mg索马鲁肽（semaglutide）可以获得高达59%的NASH缓解率且无纤维化恶化。我们回顾既往在AASLD指南中提及或推荐的药物，发现吡格列酮、利拉鲁肽和维生素E的NASH缓解且纤维化不恶化的比例分别为34%、39%和43%，均低于索马鲁肽。不过，这些药物效果的差异只有在头对头的临床试验中才能客观比较。

　　此外，相比于接受吡格列酮治疗的患者体重增加，此研究中索马鲁肽组患者体重显著减轻（0.4 mg组比安慰剂组，13% vs. 1%），在SUSTAIN 7研究中甚至优于度拉鲁肽的减肥效果5。作者进行了敏感性分析，发现以上疗效在糖尿病和非糖尿病患者中没有差异。换言之，没有显著胰岛素抵抗的NASH患者应用索马鲁肽同样可以获得肝脏受益，这无疑给NASH的新药研发注入了兴奋剂。

　　不过，作者也在文中对本研究中纤维化改善情况表示意外：作为次要终点，纤维化改善且NASH无恶化的比例似乎在0.4 mg组和安慰剂组没有差异（43% vs. 33%，P=0.48）。他们认为NASH缓解和体重减轻、纤维化改善之间的时间相关性尚不清楚，该研究未观察到纤维化改善可能是没有足够的持续时间来明确纤维化的转归。

　　肝纤维化作为NASH患者病死率和肝病相关不良事件的首要影响因素，在NASH药物研发中受到格外关注。近阶段多个NASH新药由于未达纤维化改善的终点或者未在更严重纤维化的NASH患者中获得改善而宣布失败，让我们对NASH纤维化机制的复杂性有了更多的重新思考。在这项研究中，我们注意到尽管纤维化改善比例没有显著差异，但0.4 mg组纤维化恶化率明显低于安慰剂组（4.9% vs. 31%），ELF评分也显示出类似趋势。这一结果提示NASH的纤维化进展并非单向的线性过程6，传统的临床试验终点的设定可能存在一些局限性。尽管目前肝活检组织学检查仍是诊断和评估纤维化的金标准，磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等精确且量化的纤维化评估工具可以提供一定的补充。另外，由于本研究中大多数患者患有进展期纤维化，正如作者所言，更应该延长观察时间，将肝病并发症（门脉高压性出血、腹水、脑病或肝癌）作为主要终点用于疗效评估，为此我们仍可继续期待3期研究的结果。

　　安全性方面，与其他GLP-1RA药物类似，胃肠道反应仍是索马鲁肽发生最多的不良事件。我们还注意到，0.2 mg组由于胃肠道反应导致的脱落率最高，我们猜测此组患者脱落带来的结果偏倚可能还导致了0.2 mg组与0.1 mg组的结局差异。另外，良恶性肿瘤与系统性慢性炎症和代谢相关疾病本身关系密切，本研究中肿瘤和恶性肿瘤发生率的报道可能是临床应用的担忧所在。由于发生率没有显著差异，且没有观察到肿瘤在特定器官中发生的模式，因此不认为索马鲁肽有致瘤风险。其实，作为获批治疗2型糖尿病的药物，随着此适应症的广泛应用，包括索马鲁肽在内的GLP-1RA药物正在积累更多的安全数据，届时真实世界肿瘤发病率的研究结果将会提供更多证据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)的减重机制和减重效果

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