天津大学化工学院张育淼教授研究团队一直从事于开发新型的药物递送系统、分子成像技术和免疫治疗等研究工作。针对小分子药物及其载体的毒性问题，开发了一系列用以减小药物制剂毒性的策略。2022年9月25日，该团队在WIRES发表题为Current development of cabazitaxel drug delivery systems的综述，系统总结了第二代紫杉醇卡巴他赛(cabazitaxel)的递送系统。紫杉醇类化疗药物是一类非常成功的抗癌药物，已经被广泛的用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的临床治疗。紫杉醇类药物的抗癌作用机制是药物在细胞内与β亚基的微管蛋白结合，干扰微管的动态聚合，导致了细胞有丝分裂的功能失败，最终使细胞凋亡。前列腺癌的生长和进展会需要活跃的 AR 信号传导，紫杉醇类药物还被发现能够抑制雄激素受体 (AR) 核转位和下游转录的激活。

　　第一代紫杉醇和多西他赛的临床疗效具有长期耐药性。癌细胞中 p-糖蛋白（P-gp）的过度表达通常被认为是紫杉烷的耐药性形成的主要原因。为了克服紫杉醇对 P-gp 的高亲和力导致的耐药性，科学家筛选了多达 450 种的多西他赛衍生物，从而发现了第二代紫杉烷卡巴他赛。甲氧基的取代使卡巴他赛对 MDR1 编码的P-gp 的亲和力降低，耐药性降低。在前列腺癌细胞的毒性测试中，卡巴他赛的疗效比多西他赛高出了近10 倍，并且体内实验也表明了卡巴他赛在多西他赛和紫杉醇耐药肿瘤中更有效的抗肿瘤作用。并且，卡巴他赛能够比紫杉醇更有效地穿透血脑屏障，为治疗脑肿瘤提供了可能性。

　　虽然卡巴他赛在临床中取得了成功，但由于水溶性差，卡巴他赛的临床制剂Jevtana 将卡巴他赛溶解在吐温80 和乙醇中。而吐温80可能在血液中导致血清水解，引起过敏反应。因此，卡巴他赛的新型载药系统应该解决药物的缺陷，例如低溶解度、高毒性和低细胞摄取等。越来越多类型的卡巴他赛药物递送系统，其中包括血蛋白的纳米颗粒、基于脂质的纳米颗粒、基于聚合物的纳米颗粒和前药（图 1）。这些纳米载药系统已经被广泛用于基于卡巴他赛的化学疗法以及与免疫疗法、光疗法或基于 siRNA 的基因疗法的联合疗法。

　　自卡巴他赛的临床制剂Jevtana 在 2010 年获得 了FDA 临床批准以来，具有良好的抗肿瘤功效的卡巴他赛新型载药系统被报道出来，并且很多被用于联合治疗。例如牛血清蛋白和人血清蛋白质已经用于卡巴他赛的递送系统中。相比于2018年之前，卡巴他赛的脂质体制剂也已经出现，并且被用于了光动力和化疗的联合治疗。卡巴他赛的脂质体在血脑屏障的穿透中也显示出了潜在的应用前景。另外卡巴他赛的制剂不仅局限于静脉给药途径，其他给药途径，例如口服给药，通过靶向肠细胞来治疗原位肠胃癌症也取得了巨大的成功。在卡巴他赛的高分子聚合物载体上，载药系统的成就更加多样化。IKBKE 沉默siRNA，或者具有酸响应键的 siRNA 的共同递送使得肿瘤治疗中取得了重要的进展。此外，卡巴他赛的普朗尼克嵌段聚合物胶束在稳定性方面取得了突破，在于其他药物共载的帮助下，卡巴他赛胶束达到了长达一年的水相稳定性。卡巴他赛的Prodrug的最新进展主要集中在 “智能” 释放中，例如酸响应释放、可持续释放和 GSH 响应释放。化学性改造的Prodrug赋予了卡巴他赛各种特性，包括主动靶向、自组装、水溶性的增加和低毒性。另外，NIR 染料与 卡巴他赛的化学连接使得化疗药能够治疗肿瘤和监测组织中的药物输送分布 。

　　总之，科学家已经做出了许多努力用来推进卡巴他赛药物递送系统的抗癌功效和安全性。然而，很少卡巴他赛的药物输送系统能够用于临床。未来研究方向应该集中于将新型的卡巴他赛的药物递送系统推向临床，造福于人类癌症治疗。临床的癌症治疗可以借助联合治疗，例如与免疫治疗相结合实现增强抗癌的效果。总之，基于卡巴他赛的载药系统具有广阔的应用前景，有望为未来的临床转化和癌症治疗做出巨大的贡献。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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