EGFR T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。应用EGFR-TKI治疗过程中EGFR基因发生了二次突变，导致790位上的苏氨酸（T）被甲硫氨酸(M)取代。导致在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链行成空间位阻，进而影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成而无法结合。未经EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中，T790M突变的发生率小于0.1%，而EGFR-TKI继发耐药患者中约50%出现T790M突变。
第三代EGFR-TKI 耐药与一二代有所区别。奥西替尼是针对T790M突变的靶向药物，其耐药机制主要有：EGFR C797S突变会造成耐药，可以分成3种分子亚型：C797S突变后仍然存在EGFR敏感突变和T790M突变，占40%；继续存在T790M突变以及EGFR敏感突变，无C797S突变，占33%；存在EGFR敏感突变，但是T790M突变消失并且无C797S突变，占27%。
EGFR基因上的部分低频突变会导致三代EGFR-TKI 耐药，如L718Q，L844V，G796D突变等。与一二代EGFR-TKI一样，其他基因的突变也会造成三代EGFR-TKI 耐药。如Met扩増，BRAF突变，KRAS突变，HER2扩增，FGFR1扩增等。最后就是表型的改变了，即小细胞转化。
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