米托坦为双对氯苯基三氯乙烷类似物，1949年Nelson等首次发现1,1-二氯-2,2-双(2,4-二氯基)乙烷(2p'-DDD)对犬具有抗肾上腺素的作用。随后，Bergenstal等证实米托坦对功能性ACC具有抗肿瘤作用，但其药理机制尚未完全阐明，可能与其诱导肾上腺皮质束状带和网状带细胞变性、坏死有关。米托坦发挥作用的场所主要位于线粒体中，通过诱导ACC细胞中的细胞色素C氧化酶缺陷来干扰线粒体呼吸链活性，并通过抑制甾醇-O-酰基转移酶1(Sterol-O-Acyl Transferase 1,SOAT1)功能而引起游离胆固醇和脂肪酸累积，诱发内质网应激反应，促进ACC细胞凋亡。此外，米托坦通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平，发挥抑制ACC细胞分泌的作用。

　　适用人群及其有效性

　　早中期ACC患者术后米托坦辅助治疗

　　ACC较高的复发风险为术后进行药物辅助治疗提供了强有力的依据。根治性手术后米托坦辅助治疗疗效的最佳证据来自2018年的2项Meta分析，结果显示米托坦辅助治疗可显著降低ACC患者根治性手术后肿瘤复发和死亡的风险，RFS(HR=0.62,95%CI:0.42~0.94,P＜0.05；HR=0.8,95%CI:0.6~1.1,P＜0.05)和OS(HR=0.69,95%CI:0.55~0.88,P＜0.05)明显延长。随后，多项临床研究进一步证实了米托坦辅助治疗ACC的疗效。Calabrese等对152例非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗的疗效评估后发现，未进行米托坦辅助治疗患者的复发风险增高(HR=2.79,95%CI:1.58~4.91,P＜0.001)；非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗可显著降低Ki-67指数升高(P=0.005)和ENSAT分期Ⅲ期(P=0.02)ACC患者的死亡风险。2018年欧洲内分泌学会发布的成人ACC管理指南建议，根治性手术后高复发风险的患者(ENSAT分期Ⅲ期，或R1~RX切除，或Ki-67指数＞10%)应予以米托坦辅助治疗。而对于低肿瘤负荷或肿瘤较惰性的ACC患者(ENSAT分期Ⅰ~Ⅱ期，或R0切除，或Ki-67指数≤10%)，现有临床研究尚不能明确米托坦的疗效。正在进行的ADIUVO试验为前瞻性研究，将患者随机分为米托坦组和对照可，能有助于明确米托坦在ACC低/中风险患者(Ki-67指数≤10%)中的意义。因此，对于低肿瘤负荷或较惰性的ACC患者，建议在评估患者病情的基础上个体化探究是否应用米托坦治疗。

　　晚期/复发性ACC患者米托坦辅助治疗

　　晚期/复发性ACC患者的情况较复杂，治疗的目的为缓解临床症状、延长生存期。对于不能完整手术切除的晚期/复发性ACC患者，可选择的治疗方式包括射频消融、化学栓塞、放疗或药物辅助治疗等，临床研究证实，米托坦单药治疗或米托坦联合化疗可作为该类患者的一线治疗方案。

　　对于具有不良预后参数，如高肿瘤负荷、不可控制的临床症状、高Ki-67指数、肿瘤快速生长等临床证据或手术与肿瘤复发间隔＜6个月的ACC患者，建议采用更积极的治疗方案(米托坦联合化疗)。FIRM-ACT是目前唯一旨在评估米托坦联合化疗治疗ACC的随机对照试验，该研究比较了304例晚期ACC患者采用依托泊苷、阿霉素和顺铂联合米托坦(EDP-M方案)与链脲霉素联合米托坦的治疗效果，结果显示EDP-M方案可显著延长患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)(5.0个月比2.1个月，HR=0.55,95%CI:0.43~0.69,P＜0.001)，而对死亡率无显著影响。值得注意的是，联合用药的细胞毒性可引起虚弱、恶心、呕吐和骨髓抑制等不良反应，需评估患者的获益与用药风险。对于不适合EDP-M方案的晚期/复发性ACC患者，小型Ⅱ期临床研究结果推荐采用依托泊苷+顺铂+米托坦或顺铂+米托坦。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米托坦/密妥坦(MITOTANE)的药理作用和注意事项

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