维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　一项维奈克拉联合HMA用于初治AML老年患者的ⅠB期临床研究（NCT02203773）共入组145例不适合强诱导化疗的老年患者，中位年龄74岁，剂量递增阶段给予维奈克拉400、800、1 200 mg/d，联合地西他滨（20 mg/m2，第1天至第5天，静脉注射）或阿扎胞苷（75 mg/m2，第1天至第7天，静脉注射或皮下注射）；扩展阶段给予维奈克拉400 mg/d或800 mg/d，联合HMA。中位随访8.9个月，所有剂量组完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率达67%，其中400 mg/d剂量组联合HMA的CR+CRi率可达73%，中位总生存（OS）时间达17.5个月。ⅠB期临床研究长期随访结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的中位随访时间分别为29、40个月，两组CR+CRi率分别为71%、74%，中位缓解持续时间分别为21.9、15个月，中位OS时间分别为16.4、16.2个月。

　　一项维奈克拉联合LDAC用于年龄≥60岁不适合强诱导化疗患者的ⅠB~Ⅱ期临床研究（NCT02287233）中，维奈克拉推荐剂量为600 mg，28 d为1个周期，LDAC剂量为每天20 mg/m2（皮下注射，第1天至第10天），共入组82例患者，中位年龄74岁，CR+CRi率达54%，中位达缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.1个月，中位OS时间为10.1个月。对于既往没有接受过HMA治疗的患者，CR+CRi率可达62%，中位缓解持续时间为14.8个月，中位OS时间为13.5个月。

　　一项维奈克拉联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷的国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究（Viale-A，NCT02993523）中，维奈克拉目标剂量为400 mg/d，阿扎胞苷剂量为75 mg/m2（第1天至第7天，皮下或静脉注射），每28 d为1个周期，主要终点为OS。共入组431例患者[维奈克拉联合阿扎胞苷组286例，安慰剂联合阿扎胞苷（对照组）145例]，中位年龄76岁，中位随访时间20.5个月，维奈克拉联合阿扎胞苷组和对照组中位OS时间分别为14.7、9.6个月（P<0.001），中位缓解持续时间分别为17.5、13.4个月，CR+CRi率分别为66.4%、28.3%（P<0.001），分子遗传学IDH1/2突变、FLT3突变、NPM1突变、TP53突变亚组中维奈克拉联合阿扎胞苷组和对照组CR+CRi率分别为75.4%和10.7%（P<0.001）、72.4%和36.4%（P=0.02）、66.7%和23.5%（P=0.012）、55.3%和0（P<0.001）。

　　一项维奈克拉联合LDAC对比安慰剂联合LDAC的国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验（Viale-C，NCT03069352）共入组211例新诊断的不适合强诱导化疗的成年AML患者，随机按2：1入组至维奈克拉联合LDAC组（143例）和安慰剂联合LDAC组（68例），维奈克拉目标剂量600 mg/d（100、200、400、600 mg/d剂量爬坡），LDAC为每天20 mg/m2（皮下注射，第1天至第10天），28 d为1个周期。入组患者中位年龄76岁，38%为继发性AML，20%患者既往接受过HMA治疗。维奈克拉联合LDAC组中位OS时间7.2个月，安慰剂联合LDAC组为4.1个月（P=0.11）。延长6个月随访时间后，维奈克拉联合LDAC组中位OS时间为8.4个月（P=0.04）。两组CR+CRi率分别为48%和13%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维那托克(VENETOCLAX)的作用机制和使用方法的说明

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