哌柏西利在乳腺癌中的作用机制：CDK 4/6通过靶向视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白调控细胞周期。Rb主要通过与E2F结合，从而抑制细胞G1期向S期的转变，但只有磷酸化的Rb才能介导细胞增殖。哌柏西利作为CDK4/6抑制剂，通过抑制cyclin D的结合干扰Rb的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖。　　

　　I期临床研究

　　探索了哌柏西利（PD0332991）联合来曲唑在绝经后、ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者一线治疗的安全性和耐受性。通过2阶段的剂量递增研究，明确了哌柏西利联合来曲唑耐受性良好，两者之间无药物相互作用，最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲乏。基于DLTs和总体安全性数据，明确哌柏西利125mgqd3/1（用药三周，停一周）联合来曲唑2.5mg每日口服为最佳方案。

　　II期临床研究

　　在I期临床研究数据支持之下，II期临床研究PALOMA-1于2009年正式启动入组，探索哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后、ER+/HER2-的复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS.该研究最初设计了两个平行队列，试图同时探索哌柏西利疗效的生物标记物。一个队列（n=66例）仅要求分子分型为ER+/HER2-，另一个队列（99例）同时还要求存在cyclinD1扩增（CCND1）和/或p16缺失（INK4A或CDKN2A）。两个队列均1：1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组。但是计划外的中期分析显示，这两个队列中的哌柏西利获益相似，因此两个队列数据最终被合并分析。

　　PALOMA-1的首次分析结果于2014年12月在线发表于LANCETONCLOGY杂志。中位接近30个月的随访结果显示，联合哌柏西利治疗可以延长10个月的PFS（中位PFS:20.2个月对比10.2个月），降低52%的风险（HR=0·488,95%CI0·319–0·748;单侧p=0·0004）。

　　基于PALOMA-1研究的优异表现，2015年2月美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑作为绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗。但是FDA同时要求，由于这是基于PFS结果的加速批准，是否继续批准取决于III期临床研究PALOMA-2试验的结果。

　　而验证哌柏西利一线治疗的疗效和安全性的PALOMA-2临床试验已于2013年启动入组，666例ER+/HER2-的绝经后复发转移乳腺癌2：1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组，主要研究终点仍为研究者评估的PFS.

　　中位23个月的随访结果于2016年11月首次在线发表于新英格兰医学杂志（NEJM），联合哌柏西利治疗延长了10.3个月的PFS（中位PFS:24.8个月对比14.5个月），降低42%的风险（HR=0.58;95%CI,0.46to0.72;P<0.001）。更新的38个月的随访结果也再次证实了哌柏西利的疗效，中位PFS从14.5个月延长至27.6个月。PALOMA-1和PALOMA-2的亚组分析均显示，哌柏西利在有无内脏转移和有无骨转移患者均可以带来显著获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/爱博新(PALBOCICLIB)的适应症及合理用药要点说明

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