图卡替尼/妥卡替尼(TUCATINIB)是一种可逆、口服生物可获得的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对HER2.1，2具有高度选择性，其HER2选择性降低了腹泻和皮疹等EGFR相关毒性的可能性。HER2在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃食道癌和膀胱癌。在胃食管连接（GEJ）异种移植腺癌模型中，HER2与图卡替尼和曲妥珠单抗的双重靶向表现出优于这两种药物的活性。这可能是因为它们在细胞内和细胞外阻断HER2受体的作用机制。

　　作为全球女性高发的恶性肿瘤之一，乳腺癌是每个女性的噩梦。与其他癌症不同的是，乳腺癌治疗要看雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三个指标。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的15％至20％。与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发，高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移。

　　总人群的研究结果显示，图卡替尼/妥卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月。图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。

　　通过研究结果发现，图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS，使死亡风险降低34％，临床效果可以称为“非常显著”。而针对HER2阳性脑转移乳腺癌的患者，图卡替尼带来了更加振奋人心的结果.为进一步探究图卡替尼对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的作用效果，研究对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。在总体人群中，有291例患者(48%)基线时存在脑转移。其中，108例在基线时进展为活动性转移，有66例未经治疗的活动性转移，有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。

　　图卡替尼/妥卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月，图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68%。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析，充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月，中位OS延长了6.1个月，降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。在患有活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示，图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。在稳定脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼/妥卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)，中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30)，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67%(HR=0.33)，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。

　　综上，HER2 CLIMB研究分析结果证明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，研究方案均有显著效果。图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以提高一倍颅内病灶反应率，降低2/3的CNS进展或死亡风险，降低接近一半的死亡风险。作为小分子口服TKI，图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点，它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。因此其导致皮疹等不良反应更少，耐受性更好。在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心，患者在治疗耐受性良好。

　　总体而言，曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼/妥卡替尼，可在临床上显著降低患病或死亡风险。尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合用药将成为新的用药标准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUCATINIB)能明显提升晚期乳腺癌患者存活率?

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