劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是一种激酶抑制剂，具有抗ALK和ROS1的体外活性以及TYK1，FER，FPS，TRKA，TRKB，TRKC，FAK，FAK2和ACK。Lorlatinib显示出针对ALK酶的多种突变形式的体外活性，包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂的疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。在皮下植入含有ALK变体1或ALK突变的EML4融合体的肿瘤的小鼠中，包括在ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的G1202R和I1171T突变，给予洛拉替尼导致抗肿瘤活性。Lorlatinib还显示出在用EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系颅内植入的小鼠中的抗肿瘤活性和延长的存活。洛瑞铂在体内模型中的总体抗肿瘤活性是剂量依赖性的并且与ALK磷酸化的抑制相关。

　　CYP3A诱导剂对劳拉替尼/洛拉替尼的影响：12名健康受试者接受利福平，一种强效CYP3A诱导剂，也可激活PXR，600 mg，每日一次，持续8天（第1天至第8天），单次口服100 mg剂量的LORBRENA，第8天。利福平与LORBRENA共同给药降低了平均值。lorlatinib AUCinf为85％，Cmax为76％。ALT或AST，2至4级在3天内发生增加。4级ALT或AST升高发生率为50％，3级ALT或AST升高发生率为33％，2级ALT或AST升高发生率为8％。ALT和AST在7至34天内恢复到正常范围内（中位数15天）。伴随使用中度CYP3A诱导剂对洛林匹齐药代动力学的影响或伴随使用中度CYP3A诱导剂的肝毒性风险尚不清楚[见药物相互作用（7.1）]。

　　强CYP3A抑制剂对劳拉替尼/洛拉替尼的影响：强效CYP3A抑制剂伊曲康唑使单次口服100毫克LORBRENA的AUCinf增加42％，Cmax增加24％[见药物相互作用（7.1）]。lorlatinib对CYP3A底物的影响：LORBRENA 150 mg每日口服一次，持续15天，AUCinf降低64％，Cmax降低50％，单次口服2 mg咪达唑仑（敏感CYP3A底物）[见药物相互作用（7.2）]。

　　减酸剂对Lorlatinib的影响：同时使用质子泵抑制剂雷贝拉唑对洛立利非药代动力学没有临床意义的影响。

　　体外研究

　　LORBRENA对CYP酶的影响：体外研究表明，劳拉替尼/洛拉替尼是一种时间依赖性抑制剂，也是CYP3A的诱导剂，它可以激活PXR，体内的净效应是诱导的。Lorlatinib诱导CYP2B6并激活人组成型雄甾烷受体（CAR）。Lorlatinib和主要的循环代谢产物M8不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6。M8不抑制CYP3A。M8不诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A。

　　LORBRENA对UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的影响：劳拉替尼/洛拉替尼和M8不抑制UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B15。LORBRENA对转运蛋白的影响。抑制P-糖蛋白（P-gp），有机阳离子转运蛋白（OCT）1，有机阴离子转运蛋白（OAT）3，多药和毒素挤出（MATE）1和肠乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。Lorlatinib不抑制有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，OATP1B3，OAT1，OCT2，MATE2K和全身BCRP。M8不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1和MATE2K。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗ALK阳性肺癌患者效果显著?

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