阿帕鲁胺是一种口服给药化合物，是下一代抗雄激素选择性AR抑制剂。根据I期临床试验，推荐的初始治疗剂量为每日240毫克。在此剂量下，平均稳态C麦克斯和AUC0–24小时分别为7.6和127μgh/ml。稳态时的平均半衰期值为3-4日。与上一代AR抑制剂比卡鲁胺相比，阿帕鲁胺与AR的配体结合结构域结合，亲和力提高7-10倍，并且没有显着的AR激动剂活性。此外，阿帕鲁胺已被证明可以减少AR从细胞质到细胞核的易位，这是AR介导的基因调控的重要步骤。此外，它已被证明可以抑制前列腺癌细胞中靶基因启动子的核AR募集，具有调节转录的潜力。两者都表明阿帕鲁胺在转录抑制中的活性。在临床试验中，阿帕鲁胺以≥120mg QD的剂量治疗后，FDHT的摄取量下降≥90%，提示阿帕鲁胺治疗导致雄激素与AR结合的减少≥90%。

　　转移性去势抵抗性前列腺癌

　　在II期开放标签单臂临床试验中评估了阿帕鲁胺在既往醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）治疗患者中的活性。46名患者被纳入AAP-naïve（n=25）和AAP后（n=21）队列。AAP-naïve的阿帕鲁胺治疗的中位持续时间为21个月（范围：2.6-37.5），AAP后队列为4.9个月（范围：1.3-23.2）。在88%（95%CI：69–97%）的AAP初期患者和22%（95%CI：6–48%）的AAP后患者中，PSA在12周时比基线下降50%或更高。PSA患者的比例在任何时候都从基线≥50%下降到AAP期，对于AAP期患者为92%，对于AAP后患者为28%。对于未进行AAP的队列，PSA进展的中位时间为18.2个月（95%置信区间：8.3个月–未达到），对于AAP后队列，PSA进展的中位时间为3.7个月（95%置信区间：2.8–5.6个月）。最常见的治疗相关不良事件是疲劳、恶心、腹痛和腹泻。该初步数据证明了阿帕鲁胺在治疗mCRPC中的临床活性。一项关于阿帕鲁胺联合AAP与单用AAP在mCRPC男性中的应用的III期随机、安慰剂对照双盲研究（ACIS研究）已完成应计研究，并等待影像学无进展生存期主要终点的结果。

　　非转移性（M0）去势抵抗性前列腺癌

　　一项双盲、安慰剂对照的III期试验（SPARTAN试验）评估了连续ADT中加入阿帕鲁胺治疗非转移抵抗性（m0）去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的疗效。在该试验中，1207名男性被纳入nmCRPC，他们具有发生转移的高风险，定义为连续ADT期间PSA倍增时间为10个月或更短。参与者分别接受2：1的随机化为阿帕鲁胺或安慰剂，加上ADT。与安慰剂相比，该试验的主要终点为中位无转移生存期：阿帕鲁胺组为40.5个月，安慰剂组为16.2个月（HR：0.28;95%CI：0.23–0.35;p<0.001）。阿帕鲁胺组的第二次无进展生存期（从随机化到研究者确定的疾病进展以及随后的第一次治疗或死亡时定义）也显著延长（HR：0.49;95%CI：0.36–0.66）。发布了最终生存报告，随访时间为52个月，427例需要OS事件中的428次。阿帕鲁胺的加入显示出显着的生存获益（阿帕鲁胺和安慰剂组的mOS 73.9 vs 59.9个月;人重：0.784;p=0.0161）。阿帕鲁胺组的健康相关生活质量与安慰剂组没有显著差异。阿帕鲁胺治疗耐受性良好，阿帕鲁胺组与安慰剂组的药物相关不良事件被认为是疲劳（30.4 vs 21.1%），皮疹（23.8 vs 5.5%），跌倒（15.6 vs 9.0%），骨折（11.7 vs 6.5%），甲状腺功能减退（8.1 vs 2.0%）和癫痫发作（0.2 vs 0%）。SPARTAN试验确定阿帕鲁胺在治疗高危nmCRPC方面优于安慰剂。随后，阿帕鲁胺成为北美和欧洲第一种被批准用于治疗高风险nmCRPC的药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺/阿帕鲁胺(APALUTAMID)有哪些药物优势？

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