司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)是丝裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子。MEK和ERK都是RAS调控的RAF-MEK-ERK通路的重要组成部分，这一通路常在多种癌症中被激活。在动物实验中，Selumetinib可以抑制NF1小鼠的ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。

　　儿童低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG）是儿童期最常见的中枢神经系统肿瘤。总体存活率较高，但肿瘤往往复发。既往临床前和早期临床试验表明，异常Ras-MAP激酶信号传导是儿童LGG中常见的遗传突变；而且在肿瘤细胞系和动物模型实验中，靶向该途径可以促使肿瘤消退。儿童和成人LGG的I期临床试验表明，靶向MEK 1/2的小分子抑制剂--司美替尼治疗LGG安全和有效。

　　研究方法：

　　研究纳入3至21岁、Lansky或Karnofsky表现评分大于60、经一次以上标准治疗后复发的难治性或进行性LGG患儿。根据组织学和肿瘤部位、NF1和BRAF突变状态，协作组将患儿分为6个亚组。作者报告第1组和第3组患儿的试验结果。第1组包含WHOⅠ级毛细胞星形细胞瘤患儿，具有两种常见的BRAF突变的其中一种，即KIAA1549-BRAF融合或BRAFV600E（Val600Glu）突变。第3组包含与1型神经纤维瘤病（NF1）相关的WHOⅠ级和Ⅱ级LGG患儿。司美替尼胶囊口服剂量为25mg/m2，每日两次，一个周期28天。主要研究结果是部分或完全性客观反应率。治疗开始时均评估药物活性和进行毒性分析。

　　研究结果：

　　2013年7月25日至2015年6月12日间，25例LGG患儿分配在第1组；2013年8月28日至2015年6月25日间，另25例LGG患儿分配在第3组。第1组25例患儿中，9例（36%；95%CI，18-57%）呈现持续性部分反应；截止到2018年8月9日，中位随访时间为36.40个月（IQR 21.72-45.59个月）时，11例患儿未发生进展。第3组25例患儿中，10例（40%；95%CI，21-61）出现持续性部分反应；截止到，中位随访时间为48.60个月（IQR 39.14-51.31个月）时，17例患儿未发生进展。常见的3级或3级以上并发症是肌酸磷酸激酶升高和斑丘疹，各占5例（10%）；没有与治疗相关的死亡病例。

　　综上所述，司美替尼是一类首批应用于儿童LGG的前瞻性临床试验的活性分子靶向药物。可作为与1型神经纤维瘤病相关的儿童LGG替代疗法。Ⅱ期临床试验数据验证Ⅰ期研究结果，发现对司美替尼非常敏感的儿童LGG特定亚群，并明确反应持续时间。Ⅱ期研究结果将推动儿童肿瘤协作组开展司美替尼治疗儿童LGG的Ⅲ期临床试验，目标是比较标准化疗与司美替尼对新诊断的、没有NF1突变的儿童LGG的效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)能有效控制NF1患者的丛状神经纤维瘤?

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