吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是一个吡嗪羧酰胺衍生物。计算模型研究表明，该药物与ATP结合位点结合，并与F691看门残基相互作用。Gilteritinib属于I型激酶抑制剂，通常不受激活环（activation loop）中突变的影响（例如D835的突变）。体外激酶扫谱实验表明，Gilteritinib具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型（MV4-11、Molm13/14、SEMK2和Ba/F3转染），Gilteritinib抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1 nM，而对野生型则为~5 nM。使用原代培养的FLT3-ITD AML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。

　　该研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究，评估吉列替尼联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷（HD-ARA-C）巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML（不包括核心结合因子[CBF]易位）成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天gilteritinib。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案（阿糖胞苷[AraC，100mg/m2/天]d1-d7+伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列]，以及d4-d17接受每日一次gilteritinib[计划表1]）。按照计划表1完成剂量扩展队列后，入组一个新的患者队列，在这个由6例患者组成的队列中，gilteritinib给药时间改为d8-d21（计划表2），同时d1-d3给予柔红霉素（90mg/m2/天）作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间，受试者接受了阿糖胞苷（1.5g/m2/每12小时，d1、d3、d5）和每日一次诱导剂量的gilteritinib（d1-d14）≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量gilteritinib。研究中，允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后，受试者接受每日一次吉列替尼维持治疗（28天为一个周期，≤26周期）。

　　截止2018年7月2日，共入组62例患者，60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性（66.7%，年龄中位数为59.5岁[范围:23-77]，32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD，n=23]）。在剂量递增期间，40mg/天队列d1-d14接受gilteritinib的2例受试者经历了剂量限制性毒性（DLT：中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低）。gilteritinib诱导计划表改变后，在此剂量下不再发生DLT。200mg/天队列中有2例受试者经历DLT。最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。最常见的≥3级不良反应：发热性中性粒细胞减少症（63.3%）、血小板减少症（18.3%）、血小板计数降低（16.7%）、中性粒细胞减少症（15.0%）、细菌血症（10.0%）、败血症（10.0%）和白细胞计数降低（10.0%）。严重药物相关不良反应：发热性中性粒细胞减少症（n=9例），以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低（均n=2）。

　　治疗结束时，研究者报告的按计划表1接受吉列替尼120mg的可评价FLT3mut+受试者中的复合完全缓解率（CRc）为100%。接受计划表2柔红霉素诱导的FLT3mut+受试者中，CRc也为100%。接受伊达比星诱导计划表2队列正在入组患者，该队列中的2例受试者尚未进行缓解评估。接受≥80mg/天gilteritinib的受试者（n=47）中，FLT3mut+受试者中的CRc为88.9%（n=24/27）。中位总生存期尚未达到。中位无病生存期为297天（95%CI:112,未达到）。采用基于下一代测序的检测方法评估FLT3-ITD患者中微小残留病（MRD）的工作进行进行中，结果将在呈现报告时提供。

　　结果显示，吉列替尼可以安全地联合强化化疗，以及作为一种单药维持疗法，用于新诊AML成人患者。该药耐受性良好。在FLT3mut+受试者中，使用伊达比星或柔红霉素联合2种不同的gilteritinib给药计划表治疗后，观察到了高缓解率。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)能有效治疗复发性白血病患者吗?

　　更多药品详情请访问  吉列替尼  https://www.kangbixing.com/drug/jltn/