伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)是酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制BTK从而抑制B细胞受体信号通路，抑制B细胞肿瘤的增殖和生存。此外，伊布替尼通过抑制BCR，破坏BCR调控整合素介导的恶性淋巴细胞粘附，同时伊布替尼阻止外周血的淋巴细胞向淋巴结聚集，使淋巴结中的肿瘤细胞释放至外周血，从而使肿瘤细胞在外周血中死亡。

　　RESONATE-2研究是一项对比伊布替尼与苯丁酸氮芥一线治疗CLL/SLL的疗效和安全性的3期、开放标签、多中心、国际性随机研究。患者为根据2008年iwCLL标准诊断，年龄≥65岁、需要治疗且无染色体17p缺失[del(17p)]的既往未经治疗的患者，按1:1的比例随机接受伊布替尼420 mg每日一次治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，或接受最多12个周期的苯丁酸氮芥0.5 mg/kg治疗，在每个28天周期的第1天和第15天可根据耐受情况将剂量增加至0.8 mg/kg。随机分配至苯丁酸氮芥组的患者在确认PD后可交叉接受伊布替尼二线治疗。

　　伊布替尼组136例患者，苯丁酸氮芥组133例患者，两组患者基线特征平衡。伊布替尼组患者中位随访7.4年（88.5个月）时，57例患者(42%)继续接受一线伊布替尼治疗。78例(59%)接受苯丁酸氮芥治疗的患者在PD后交叉接受二线伊布替尼治疗（1例患者未记录PD但交叉接受伊布替尼治疗）。

　　中位随访88.5个月，伊布替尼组患者中位PFS尚未达到，苯丁酸氮芥组患者的中位PFS为15个月。与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼治疗可降低PD或死亡风险85%（HR=0.154）。7年时，接受伊布替尼随机化的患者中估计59%无进展且存活，而接受苯丁酸氮芥随机化的患者仅有9%。伊布替尼组31例患者(23%)在研究随访期间的任何时间点发生疾病进展，但仅18例患者(13%)在活性治疗期间发生疾病进展，其余13例患者(10%)是在停药后进展。

　　与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼可降低del(11q)患者97%的PD或死亡风险，无del(11q)患者则可以降低81%。随访7年时伊布替尼组的PFS率均高于苯丁酸氮芥组，不管是伴del(11q)(52%vs 0%)还是不伴del(11q)(61%vs 12%)患者。截至研究4年时，所有苯丁酸氮芥随机化的del(11q)患者(n=25)均已完成PFS随访，包括3例删失观察。伴和不伴del(11q)的伊布替尼随机患者的PFS相似(HR=1.228)。与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼还降低了IGHV未突变患者89%的PD或死亡风险，IGHV突变患者则降低83%。在7年时，伊布替尼组IGHV未突变(58%vs.2%)或IGHV突变(68%vs.17%)患者的PFS率高于苯丁酸氮芥组。此外重要的是，在IGHV突变与未突变的伊布替尼随机患者中，PFS相似(HR=0.858)。

　　根据基线特征（如晚期和大包块疾病）进行的亚组分析中，伊布替尼与苯丁酸氮芥相比的持续获益得以维持。在存在高危基因因素，即TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者中，同样观察到伊布替尼的显著PFS获益(HR=0.098)；当单独评估del(11q)和IGHV未突变时，伊布替尼的获益相似。此外del(17p)患者从研究中排除，而TP53突变患者（伊布替尼组n=11；苯丁酸氮芥组n=3）数量较少，无法进行有意义的PFS分析。

　　伊布替尼组患者中位OS未达到，7年估计OS率为78%。具有高危基因学因素，即TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变的患者，伊布替尼治疗后OS改善（与苯丁酸氮芥相比的HR=0.461）。

　　伊布替尼治疗的中位持续时间为74个月，中位相对剂量强度为98%。因为是短期治疗，苯丁酸氮芥的安全性数据与之前报告相同。伊布替尼组最常见的任何级别AE为腹泻(50%)、咳嗽(37%)和疲乏(37%)。对于临床关注的不良事件，当前随访中5-6年、6-7年和7-8年高血压的发病率（均为1-3级）分别为25%、23%和25%，总体而言17例(12%)患者发生3级高血压。第5-6年、第6-7年和第7-8年，随时间推移房颤（均为1-3级）的发病率分别为9%、7%和7%，总体而言，8例(6%)患者发生了3级房颤。第5-6年和第6-7年无患者发生任何级别大出血事件，第7-8年3%的患者发生任何级别大出血事件，总体而言，10例(7%)患者发生3级大出血，1例(<1%)患者发生4级大出血，无5级事件。10例发生3级大出血的患者中有2例(20%)同时服用抗凝药物。在长达8年的随访中，4例(3%)患者发生致死性心脏事件：心力衰竭(n=2)、心肌梗死(n=1)或心肺衰竭(n=1)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)治疗罕见淋巴瘤患者的疗效怎么样?

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