米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括原癌基因c-Kit（KIT）、血小板衍生生长因子（PDGFR）-α/-β、蛋白激酶C（PKC）、脾相关酪氨酸激酶（SYK）、细胞Src激酶（SRC）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/-2，起初作为星形孢菌素的替代化合物开发用于抑制PKC。Midostaurin的抗AML活性首次是在2002年的一项药物筛选中发现的，Weisberg等人发现Midostaurin的可以在FLT3突变的Ba/F3白血病细胞和小鼠模型中诱导细胞G1期停滞和细胞凋亡。在随后的研究中，Grundler等人证明了Midostaurin可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白，该蛋白被认为是AML中最常见和最具危险性的突变之一。

　　一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究（CALGB10603研究）中，发现多激酶多靶点抑制剂米哚妥林可提高FLT3突变AML的总生存期和无疾病生存期，结果相当鼓舞人心。该项研究结果将在本届ASH年会的全体大会上进行口头报告。在此之前，相关的II期临床研究已经证明midostaurin与标准化疗联合治疗新诊断的年轻AML患者，CR率高达80%，2年生存率达50%以上，未发生3/4级非血液学不良反应。

　　AML患者中大约30%-35%有FLT3基因突变，而FLT3的异常激活可使白血病细胞迅速生长，因此大部分患者预后较差，且很容易复发。FLT3基因突变除常见的ITD突变外，还有累及酪氨酸激酶结构域（TKD）的点突变，大约占6%，midostaurin对FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变的AML均有效。

　　2008年5月至2011年11月期间，17个国家225个中心、3279例未经治疗的AML患者纳入该研究，患者的年龄在18-60岁之间。在7个实验室做FLT3突变基因筛查，根据检测结果分为FLT3-ITD突变组、FLT3-ITD高等位基因突变率组（FLT3-ITD High，突变率>0.7），FLT3-ITD低等位基因突变率组（FLT3-ITD Low，突变率0.05-0.7）。

　　被纳入的患者在诱导治疗和强化治疗期间，随机接受标准化疗方案（DA方案柔红霉素60mg/m2，iv，d1-3；阿糖胞苷200mg/m2，iv，d1-7）+midostaurin（50mg，po，qd，d8-22）、标准化疗方案+安慰剂治疗，第21天如果骨髓中仍有残留病灶，则重复一个疗程。

　　诱导患者或完全缓解的患者随后接受4个疗程的大剂量Ara-C（3.0g/m2，q12h，d1、3、5）+米哚妥林（50mg，po，qd，d8-22）或安慰剂共4个疗程，之后midostaurin或安慰剂维持治疗1年。

　　经过筛选，共有717例FLT3突变患者（FLT3-ITD High 214例，FLT3-ITD Low 341例，FLT-TKD突变162例）进入最后的研究，随机分入midostaurin组和安慰剂组。两组患者年龄（中位年龄48岁）、种族、FLT3突变亚型、基线外周血白细胞计数均无明显统计学差异。中位随访时间为57个月，两组患者的完全缓解率和3度以上不良反应相当。

　　米哚妥林组和安慰剂组中位总生存期分别为74.7个月和25.6个月，5年生存率比例分别50.9%和43.9%。midostaurin组和安慰剂组无疾病生存期分别为8个月和3.6个月，5年无疾病生存率比例分别为27.5%和19.3%。midostaurin组的OS和PFS在所有FLT3突变组均优于对照组。

　　该研究结果在与会专家中反响强烈，纷纷表示该药一旦被批准，很可能会改变临床实践。在大会报告前的一次会议中，Dana-Farber癌症研究所的David Steensma教授就表示：这是30年来，首次有研究证明在传统AML化疗方案中加入新药可提高患者总生存期。因此，米哚妥林可能是治疗FLT3突变AML的有效药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)治疗肥大细胞增多症的效果好不好?

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