伴随着多基因检测平台在临床的广泛应用，越来越多的少见及罕见靶点被发掘。以非小细胞肺癌（NSCLC）为代表的晚期肿瘤已经进入基于基因靶点指导治疗的精准诊疗时代。近期，我国靶向治疗迎来了一件大事——靶向ROS1/NTRK的新一代药物恩曲替尼的正式获批，恩曲替尼作为兼具全身和颅内抗肿瘤活性的强效酪氨酸激酶抑制剂，目前已经在全球多个国家和地区上市。

　　精准致圣，强效入脑

　　在NSCLC的临床治疗中，尤其是针对靶向突变的晚期患者，脑转移经常会成为摆在临床专家面前非常棘手的问题。一旦发生了脑转移，不仅提示了患者预后不佳，脑转移的症状更会极大地影响患者的生活质量。在肺癌少见靶点中的ALK领域，颅内保护与治疗已经逐渐成为了一个老生常谈的话题，而ROS1作为晚期NSCLC中的另一个重要靶点，与ALK阳性患者具有相似的临床特征，表现为年轻、非吸烟、腺癌，发生脑转移的风险相对更高。

　　从ALK阳性患者的治疗经验来看，一代靶向药物的颅内疗效具有很大局限性，导致较多患者在治疗期间发生脑转移，正是基于这一有限的CNS活性， 目前仅有一代靶向药物获批的ROS1阳性晚期NSCLC临床治疗中仍面临着较大的未满足需求。

　　令人欣慰的是，最近，沉寂已久的ROS1领域中，也迎来了首个具有明确脑保护效果的新药——恩曲替尼。作为新一代的靶向药物，恩曲替尼在药物设计阶段就针对药物入脑效果进行了改良，基于其药物结构的优化及弱PgP底物的特性，有效实现穿越血脑屏障并维持颅内浓度从而达成脑保护的效果。

　　不仅是药物设计，临床实验设计阶段恩曲替尼同样考虑到了颅内疗效的重要性，单独评估了基线合并CNS转移患者的颅内ORR和DoR并作为临床终点之一。众所周知，对于基线存在CNS转移的患者，仅评估全身ORR无法证明药物的CNS疗效因而这一终点设计可以更明确的体现药物的颅内效果。2022年6月，恩曲替尼更新公布了一项汇总了三项临床I/II期研究治疗的临床数据，中位随访时间达到29.1个月，共纳入了168例既往没有使用过靶向药物的患者。这一次数据更新中，基线无脑转移的ROS1阳性NSCLC患者接受恩曲替尼治疗12个月内，只有1%的患者发生了新的脑转移，29.1个月的随访期中，仅4.5%的发生了颅内进展，展现了恩曲替尼的强效脑保护实力。而在颅内疗效方面，恩曲替尼的数据同样可圈可点，对于25例患者具有可测量的基线脑转移，颅内客观缓解率（IC-ORR）达到80%，而且有12%的颅内CR率，中位缓解持续时间则达到超过一年（12.9个月）。正是这样从药物研发到临床实验数据中始终如一的对于颅内效果的关注，带来了恩曲替尼的强效颅内实力，真正做到了为患者的长期生存及良好预后保驾护航。

　　4大优势，恩曲替尼开启ROS1阳性NSCLC患者治疗新篇章

　　恩曲替尼作为首个有明确CNS保护及治疗效果的新一代ROS1 TKI，回顾三项临床I/II期研究（ALKA，ST1，ST2）中汇总研究数据，恩曲替尼展现出四大明显优势。

　　第一，长治久安。 67例一线治疗患者，取得了47.7个月的中位OS，近一半患者实现了总生存期达到4年。而在38例中国患者的中位OS也达到了40.2个月，和研究整体人群接近，体现了恩曲替尼在全球与中国人群中一致的长生存潜力。

　　第二，持续缓解。在恩曲替尼的汇总研究中，DoR就是临床主要终点之一，其针对一线治疗患者的中位DoR近三年（35.6个月），在全部基线无脑转移的患者，包括既往接受过化疗等治疗的患者当中，恩曲替尼治疗的中位DoR也超过两年，达到28.6个月。

　　第三，全面守护。恩曲替尼在一线患者中的中位无进展生存超过17.7个月；在TKI初治且基线无CNS转移患者中，恩曲替尼治疗的mPFS达到25.2个月。

　　第四，精准入脑。基线无脑转移患者经12个月治疗后仅1%的患者发生脑转移，基线颅内可测量病灶患者的IC-ORR达80%。

　　不限瘤种，推动NTRK融合基因实体瘤患者治疗进入新时代

　　NTRK融合是一类相对罕见的驱动基因，已经在NSCLC、肾癌、乳腺癌、结直肠癌等10余种晚期实体瘤患者中检测到NTRK融合。今年的ASCO大会上更新发布的一项研究，在大样本量的NTRK融合实体瘤患者中，进一步验证了恩曲替尼的疗效和安全性，为支持更多NTRK融合的罕见突变患者使用这一药物提供信心。

　　该研究共纳入150例携带17种不同类型NTRK融合的肿瘤患者，中位随访时间为30.6个月。无论基线合并CNS转移的情况，均获得了一致的响应率（ORR：61.3%），其中16.7%的患者取得完全缓解（CR）。同时患者也展现了与ROS1+NSCLC中一致的长期疗效，与入脑效果，缓解持续时间为20.0个月，mPFS和mOS分别为13.8个月和37.2个月，119例基线无CNS转移的患者， 12个月随访中，无没有患者发生颅内转移。这一研究数据进一步验证了这一新一代药物恩曲替尼的脑保护效果，让患者在更长的时间内不受脑转移症状困扰，保持较好的日常生活状态。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)可覆盖多种癌种？

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