尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，约占所有膀胱癌的90%。中国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一，尿路上皮癌的诊疗以及面临的问题仍然很严峻。数十年来，我们在转移性尿路上皮癌的治疗方面取得的进展有限，目前的标准治疗是铂类化疗后采用检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）治疗。PD1/L1耐药后的治疗方法有限。

　　2019年12月19日，基于恩诺单抗201队列1的数据，FDA批准恩诺单抗（商品名Padcev上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这使得恩诺单抗一战成名，作为唯一一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），恩诺单抗在肿瘤治疗中展现了非凡的实力

　　Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达。目前全球针对该靶点的在研新药非常少，并且也仅有Enfortumab vedotin开发到了后期阶段。由安斯泰来制药（Astellas Pharma）和Seagen共同开发。Enfortumab vedotin是采用Seattle Genetics专有的连接子技术将靶向Nectin-4 的单克隆抗体enfortumab与微管阻断剂类细胞毒素MMAE连接而成的ADC药物。

　　2019年12月19日，基于恩诺单抗201队列1的数据，FDA批准恩诺单抗(商品名Padcev)上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。恩诺单抗201是一项开放单臂多中心的研究，评价enfortumab vedotin单药用于铂类和/或免疫检查点抑制剂治疗后局部进展或转移的尿路上皮癌患者的效果。2017年该药一期临床数据公布，疾病控制率达到72%。2018年3月获FDA突破性疗法认定。2019年ASCO会议，报道了队列1（既往接受铂类化疗与免疫检查点抑制剂治疗）的研究结果，共入组128例患者，客观缓解率（ORR）为42%，完全缓解率（CR）9%，达到主要研究重点，持续响应时间与I期结果一致，中位生存时间接近1年。  此外，对免疫检查点抑制剂无效或肝转移的患者ORR分别可以达到38%和36%。

　　不适合使用顺铂、未接受铂类治疗的la/mUC患者在PD-1/L1抑制剂治疗进展后预后也很差，治疗选择很少。2021 ASCO GU公布恩诺单抗-201队列2的数据。恩诺单抗-201是一项全球、多中心、开放标签的单臂、双队列研究。队列2是在顺铂不能耐受、既往接受过免疫治疗进展的患者中进行的2期研究，纳入未接受铂类治疗的la/mUC患者91例。入组的患者多为合并肾功能损害的老年人，还有12%患者ECOG评分2分。79％的患者存在内脏转移，其中24％为肝脏转移。主要终点是盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST 1.1评估的确认的ORR，次要终点是缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。结果显示，恩诺单抗(商品名Padcev)治疗的ORR达到52%，上尿路原发（ORR=61%）、肝转移（48%）以及既往对免疫治疗无反应者（48%）。CR率20%，中位疗效持续时间（DoR）达10.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月(95%CI 5.0-8.3)，中位生存期（OS）为14.7个月(95%CI 10.5-18.2)。

　　含铂化疗、PD-1/PD-L1治疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者往往预后预后较差，后续治疗方法局限，恩诺单抗是首个被证实在治疗进展后UC患者中相比标准化疗取得生存获益的治疗药物。

　　恩诺单抗-301是一项全球、开放标签、III期临床试验，评估恩诺单抗对比化疗用于既往接受过含铂类药物化疗和PD-1/PD-L1单抗治疗后进展的la/mUC患者的疗效和安全性。608例患者随机分入恩诺单抗治疗组（301人）和化疗组（307人）。研究的主要终点为OS，次要终点包括RECIST1.1标准判定的ORR、DCR、研究者评估的PFS、安全性和耐受性。

　　截止2020年7月15日，中位随访时间为11.1个月。结果显示：

　　（1）恩诺单抗(商品名Padcev)和化疗组mOS为12.88个月vs8.97个月(HR=0.70，P=0.001），相较于化疗，恩诺单抗降低了30%的死亡风险。

　　（2）恩诺单抗(商品名Padcev)组和化疗组的mPFS分别为5.55个月和3.71个月（HR=0.62，P<0.00001）。相较于化疗，恩诺单抗降低了28%的疾病进展或死亡风险。

　　与化疗组相比，恩诺单抗组的ORR和DCR也明显较高，恩诺单抗组ORR为40.6％（95％CI，34.9％-46.5％），而化疗组为17.9％（95％CI，13.7％-22.8％）。恩诺单抗组的DCR率为71.9％（95％CI，66.3％-77.0％），而化疗组为53.4％（95％CI，47.5％-59.2％）（P <.001）。恩诺单抗组和化疗组严重治疗相关不良事件分别为22.6%和23.4%。3级或以上治疗相关不良事件发生率均在50％左右。

　　恩诺单抗-103主要评估恩诺单抗(商品名Padcev)联合pembrolizumab(K药)一线治疗局部进展或转移性UC患者的有效性和安全性。截至2019年10月8日，45位mUC患者接受了恩诺单抗+K药联合治疗，中位随访时间为11.5个月，经研究者评估的ORR为73.3%，DCR 93.3%,mPFS 12.3个月，mOS未达到。

　　虽然免疫治疗提高了UC二线治疗的疗效，但免疫治疗后的用药方案很好，效果也不理想，恩诺单抗不仅为免疫进展后治疗提供一个好的临床方案，在一线治疗上，联合免疫药物也打破了一线治疗的疗效瓶颈，创下了 93.3%的DCR。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩诺单抗(PADCEV/ENFORTUMAB)获批可用于治疗复发性膀胱癌？

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