根据第10届血液肿瘤学会年会上公布的1b/2期研究(NCT03471260)的结果，艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷在急性髓系白血病(AML)患者中表现出预期且可耐受的安全性特征，具有持久缓解和延长生存的获益；值得注意的是，三联治疗达到的微小残留病(MRD)阴性临床完全缓解(cCR)率较高。
总体而言，100%的新发AML(n=9)和骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增殖性肿瘤(MPN；n=9)患者对研究治疗有反应，100%的患者达到了cCR，100%的继发性AML患者或接受治疗的继发性AML患者(n=5)也达到了cCR，其中80%达到了cCR。在复发/难治性(R/R)AML患者(n=8)中，75%有缓解，其中63%达到cCR。
入组标准：患者ECOG体能状态评分≤2，IDH1R132突变，晚期MDS或MPN（定义为至少有10%的原始细胞），新诊断或R/RAML，肝肾功能正常；
排除标准：患者既往接受过艾伏尼布或维奈克拉治疗；患有活动性移植物抗宿主病，在研究治疗开始前72小时内接受过CYP3A4诱导剂或抑制剂治疗；患有吸收改变的胃肠道或代谢疾病。
该试验包括2个二联队列和2个三联队列。剂量水平#1(DL#1)队列为包含6例患者的二联队列：4例R/RAML患者及各1例新诊断AML和MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1天至第14天接受400mg维奈克拉，从周期1第15天开始接受500mg艾伏尼布，此后在所有后续周期的每天接受艾伏尼布。
剂量水平#2(DL#2)队列为包含6例患者的二联队列：2例R/RAML、3例新诊断AML和1例MDS/MPN。这些患者在每个28天周期的第1天至第14天接受800mg维奈克拉，从周期1第15天开始接受500mg艾伏尼布，此后在所有后续周期的每天接受艾伏尼布。
剂量水平#3(DL#3)队列是由13例患者组成的三联队列：2例R/RAML患者、9例新诊断AML患者和2例MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1-14天接受400mg维奈克拉，从周期1第15天开始接受500mg艾伏尼布，此后在所有后续周期的每天接受艾伏尼布，在每个周期的第1-7天接受75mg/m2阿扎胞苷。
剂量水平#4(DL#4)队列是由6例患者组成的三联队列：1例新诊断的AML患者和5例MDS/MPN患者。这些患者在每个28天周期的第1-14天接受800mg维奈克拉，从周期1第15天开始接受500mg艾伏尼布，此后在所有后续周期的每天接受艾伏尼布，在每个周期的第1-7天接受75mg/m2阿扎胞苷。
在DL#1队列中，2例患者既往接受过1次治疗，各有1例患者既往接受过2、3和4次治疗。在DL#2队列中，2例患者既往接受过1次治疗，1例患者既往接受过4次治疗。在DL#3队列中，2例患者既往接受过1次治疗、2例患者既往接受过3次治疗。在DL#4队列中，1例患者既往接受过1次治疗。DL#1队列的2例患者和DL#2队列的1例患者既往接受过IDH抑制剂治疗。
本试验的主要终点是安全性、耐受性和总缓解率，包括完全缓解(CR)、CR伴血液学不完全恢复、CR伴血液学部分恢复、部分缓解和形态学无白血病状态。此外，本试验试图确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量。次要终点包括艾伏尼布和维奈克拉联合用药的药代动力学分析、细胞或分子预测生物标志物的确定、缓解持续时间、总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)。当按剂量水平对缓解进行分层时，DL#1队列67%的患者达到cCR，DL#2和DL#4队列100%缓解，100%达到cCR，DL#3队列100%缓解，85%达到cCR。按剂量水平分层生存期时，DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列的中位EFS分别为7.9个月（95%CI：0-未达到[NR]）、8.7个月(95%CI：7-NR)、NR(95%CI：23-NR)和NR。DL#1和DL#2队列的12个月EFS率为50%（标准误差，20%），DL#3队列为77%（标准误差，12%），DL#4队列为不适用(NA)。DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列的中位OS分别为26个月(95%CI，3-NR)、NR(95%CI，5-NR)、NR(95%CI，21-NR)和NR。DL#1、DL#2、DL#3和DL#4队列的12个月OS率分别为50%（标准误差，20%）、67%（标准误差，19%）、85%（标准误差，10%）和NA。按疾病分层时，MDS/MPN、新诊断AML和R/RAML人群的中位EFS分别为NR(95%CI，14-NR)、36.4个月(95%CI，23-NR)和6个月(95%CI，2-NR)。MDS/MPN、新诊断AML和R/RAML人群的12个月EFS率分别为89%（标准误差，11%）、71%（标准误差，12%）和50%（标准误差，18%）。此外，MDS/MPN、新诊断AML和R/RAML人群的中位OS分别为42.1个月(95%CI，NR-NR)、NR(95%CI，21-NR)和9个月(95%CI，8-NR)。MDS/MPN、新诊断AML和R/RAML人群的12个月OS率分别为100%（标准误差，NR）、79%（标准误差，11%）和50%（标准误差，18%）。在通过微滴式数字聚合酶链式反应(ddPCR)测定的IDH1清除率方面（灵敏度，0.25%-0.1%），接受少于5个周期研究治疗的患者(n=13)中，92%(n=12)未清除，1例患者清除。在接受至少5个周期研究治疗的患者(n=14)中，36%(n=5)未清除，64%(n=9)清除。
使用多参数流式细胞术测量MRD（灵敏度，0.1%-0.01%）。在二联队列检测MRD的8例患者中，50%(n=4)为MRD阴性。在三联治疗队列检测MRD的8例患者中，75%(n=6)为MRD阴性。在二联队列检测IDH1的7例患者中，43%(n=3)达到清除。在检测IDH1的三联治疗队列的7例患者中，86%(n=6)达到清除。在总体人群中，在同时检测MRD阴性和IDH1的8例患者中，63%(n=5)的患者为MRD阴性，未检测到IDH1。MRD阴性中位生存期为NR，24个月OS率为100%。MRD阳性中位生存期为8个月。
目前正在确定复发的分子和细胞相关性。通过单细胞DNA测序正在测量复发的分子驱动因素。TP53突变克隆的生长伴随着含IDH1克隆的消除。此外，当NRASG12A克隆被消除时，会发生KRAS和NRASG13R信号突变。通过质量细胞计数器测量复发的细胞机制。在新诊断的AML患者中，治疗7个周期后观察到出现CD34阳性细胞群伴MCL1表达增加。关于总体人群的安全性，记录的不良反应(AE)包括发热性中性粒细胞减少症(29%；n=9)、肺部感染(19%；n=6)、腹痛(10%；n=3)、肌肉骨骼疼痛(10%；n=3)和中耳炎(6.5%；n=2)。除1例患者发生5级发热性中性粒细胞减少外，所有AE均为3级。
特别关注的AE包括肿瘤溶解综合征和分化综合征。2例患者发生3级肿瘤溶解综合征，中位发生时间为14天（范围：0-27天），其中1例为剂量限制性毒性。分化综合征表现为2级1例，3级3例，中位发病39天(17—95)。根据这项1b/2期试验的结果，选择剂量水平#3作为推荐的2期剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)用于治疗白血病患者的疗效怎么样?
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