急性髓系白血病（AML）高发于老年人群，他们往往不能耐受高强度的化疗。BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）与去甲基化药物（HMA）联用对AML疗效显著。该疗法已被FDA和EMA批准用于治疗初治、不适合强化疗的AML患者。然而，相当一部分患者对该疗法原发耐药或出现治疗后复发，后续治疗选择十分有限，且总体预后差；上述疗法在高危AML患者中的疗效甚微。因此，克服维奈克拉药物组合的耐药性成为AML治疗领域亟待解决的问题。

　　研究表明，淋系肿瘤（CLL）在接受维奈克拉治疗期间会发生肿瘤克隆转变，并通过代谢模式改变和高表达MCL-1进而对维奈克拉产生耐药。上述特征在AML肿瘤中亦有类似表现。此外，BCL-2在AML各亚群细胞的表达有差异；其中，在单核细胞表型表达最低，而此亚群细胞表达MCL-1且会出现维奈克拉耐药。因此，针对MCL-1和BCL-2的双重抑制，可能会成为AML治疗领域的一种有效方法。

　　2022年7月13日，由 Maike Janssen 领衔的德国海德堡大学研究团队在Blood发表了题为 Venetoclax synergizes with Gilteritinib in FLT3 wildtype high-risk Acute Myeloid Leukemia by suppressing MCL-1 的文章，通过高通量药物筛选、经体外、动物实验和患者验证，阐明了维奈克拉与吉瑞替尼（gilteritinib）在高危AML伴野生型FLT3中有显著疗效。

　　为了更好地反映临床患者的疾病特征和治疗状态，该研究采用了从体外筛选、体外机制研究到动物体内实验和患者临床观察四步走的方式：

　　1）在高危AML（对传统化疗耐药，或根据ELN2017存在高危遗传学因素）患者来源的肿瘤细胞中进行药物高通量筛选；

　　2）对HL60细胞系进行体外药物孵育，培养维奈克拉-阿扎胞苷耐药细胞株；

　　3）用患者来源的高危AML细胞（包括复杂核型和TP53突变）建立动物PDx模型进行体内实验；

　　4）在高危AML患者中观察维奈克拉-吉瑞替尼药物组合的初步安全性和疗效。

　　体外高通量药物筛选实验中选取了维奈克拉的大量潜在搭档药物，包括MCL-1、BET和FLT3抑制剂；结果表明：吉瑞替尼-维奈克拉组合在伴FLT3野生型和TP53突变的高危AML中有很好的协同作用。尽管吉瑞替尼（FLT3抑制剂）单药在FLT3突变型AML的疗效优于FLT3野生型，但与维奈克拉组合时对FLT3野生型AML效果更佳。对TP53突变AML，吉瑞替尼-维奈克拉则是最佳组合。其他FLT3抑制剂，如奎扎替尼、米哚妥林和索拉非尼，却无法与维奈克拉呈现协同作用。

　　蛋白组学分析提示：在维奈克拉耐药的AML细胞中FLT3信号通路表达上调。基于体外药物筛选结果、对其中6份FLT3野生型样本（2份对维奈克拉-阿扎胞苷敏感、4份为原发耐药）进行分析，发现耐药细胞样本的FLT3信号通路（包括RAF/MAP、FLT3、MAPK1/MAPK3）的蛋白含量丰富，提示在对维奈克拉-阿扎胞苷耐药的FLT3野生型AML中，FLT3信号通路被激活。

　　维奈克拉-吉瑞替尼组合能降低FLT3野生型AML细胞株的活性和集落形成能力、并诱导其凋亡，具体作用机制包括：抑制ERK和GSK3A/B磷酸化、促进MCL-1经蛋白酶体降解、以及双重抑制FLT3和AXL激酶活性。对体外耐药细胞株（HL60R）进行分析，表明维奈克拉-阿扎胞苷耐药与MCL-1表达上调、FLT3下游信号通路（如MAPK通路）激活有关。在FLT3野生型、TP53突变的PDx动物模型中，维奈克拉-吉瑞替尼组合显著降低AML细胞的移植率。

　　维奈克拉-阿扎胞苷治疗后的复发/难治AML患者，对维奈克拉-吉瑞替尼组合有疗效应答。选4例FLT3野生型的RR AML患者，既往接受过维奈克拉-阿扎胞苷和异体造血干细胞移植治疗。3例为维奈克拉-阿扎胞苷治疗后复发患者，1例为原发耐药。上述患者经维奈克拉-吉瑞替尼治疗后，外周血或骨髓原代细胞数量均有不同程度的降低，但也出现了感染、血细胞减少等并发症。本研究还对上述RR AML患者的原代细胞样本进行体外实验，进一步表明维奈克拉-吉瑞替尼有效、且患者样本MCL-1蛋白水平有下降趋势。

　　总之，该研究表明：维奈克拉-吉瑞替尼组合对FLT3野生型高危AML细胞呈现出协同作用，而且在既往重度治疗、无其他治疗选择的高危AML伴FLT3野生型患者中能潜在降低肿瘤负荷。考虑到临床未被满足的医疗需求，从个体化治疗的愿景出发，本项研究为进一步开展临床试验，验证该治疗组合在高危AML伴FLT3野生型患者中的疗效提供了理论依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维奈妥拉能否用于复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者的治疗？

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