奥拉帕尼是PARP酶抑制剂，它的靶点不是大家认为的PARP，而是同样对DNA修复有重要作用的BRCA基因。因此，患者如果检测出BRCA突变，就可使用PARP抑制剂。DNA的修复系统有2种，单链修复以及双链修复，而负责这两种修复的主要的酶类分别是PARP酶及BRCA基因指导合成的蛋白酶。因此当BRCA突变后，双链修复丧失，此时我们“雪上加霜”，再配以PARP抑制剂靶药，单链修复的途径也被阻断。细胞增殖分裂生长过程中发生的基因错误都无法修缮，累积后就会造成DNA的极度紊乱，引起带有BRCA突变肿瘤细胞的死亡。

　　2016年1月，FDA授予阿斯利康奥拉帕尼突破性疗法资格，在既往接受过一种基于紫杉烷的化疗及至少一种最新激素药物治疗的患者中，用于BRCA1/2或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗。该授予基于2期TOPARP-A试验的结果

　　TOPARP-A试验是一个多中心、单臂、开放标签的临床试验，招募了49名经过标准疗法治疗但无效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例经基因检测发现BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一个DNA修复基因突变。

　　虽然患者整体的缓解率（ORR）为32.7%，但对于存在DNA修复缺陷的患者来说，奥拉帕尼的应答率接近90%（14/16）。不仅前列腺肿瘤的生长受到抑制甚至缩小，多数患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显下降。总生存期长于同类患者预期的存活时间。该研究中14例患者主要存在着胚系基因突变、致病基因突变等。而存在体细胞基因突变的患者也有可能从PARP抑制剂中获益。

　　2018年ASCO大会上就报道了一项采用PD-L1单抗durvalumab和奥拉帕尼联合治疗CRPC试验结果，结果显示：接受治疗的10例患者中，8例PSA（前列腺抗原）下降，其中5例下降幅度超过50%，分别达到99%、79%、73%、59%。中位PFS达到7.8个月。3/4级不良反应主要包括2例贫血、以及各1例的血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒减少、恶心、疲乏、尿路感染及肺感染。呈现出非常良好的耐受性及临床抗癌活性。

　　另外大会还公布了另外一项随机II期试验设计，比较奥拉帕尼olaparib或阿比特龙abiraterone+奥拉帕尼olaparib用于具有DNA修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）疗效，目前试验正在招募中，期待奥拉帕尼在前列腺癌有更好的数据结果。这些方法相结合是令人兴奋的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)用于乳腺癌的临床进展

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