RET融合可见于1%~2%的非小细胞肺癌（NSCLC），属于罕见突变。2021年3月24日，基于ARROW研究结果，普拉替尼在中国获批上市用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，成为中国首个RET抑制剂。一线治疗方面，RET融合阳性NSCLC既往缺乏有效的一线治疗方案，标准含铂化疗和免疫检查点抑制剂的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均较差。近日，ARROW研究在Annals of Oncology杂志上发表了更新结果，普拉替尼一线治疗的ORR高达72%，PFS为13.0个月，12个月总生存（OS）率达82%，良好的疗效支持普拉替尼成为这类患者一线治疗的新选择。

　　多队列、多中心、开放标签的1/2期ARROW研究旨在评估普拉替尼治疗RET异常（融合或突变）晚期实体瘤患者的疗效、安全性和药代动力学等。方案修订（2019年7月11日）前，初治患者为研究者确定的不适合接受标准含铂化疗的患者。方案修订后，初治患者的入组标准扩展至适合接受标准含铂化疗的初治患者。

　　1期研究确定的2期推荐剂量为400mg QD。2期研究的共同主要终点为盲态独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR，经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定≥16周）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

　　截至2020年5月22日，共纳入233例RET融合阳性NSCLC（意向治疗人群，ITT），其中75例初治患者，158例经治患者（136例患者既往接受含铂化疗、22例患者既往接受无铂系统治疗）。数据截止时（2020年11月6日），中位随访17.1个月，110例RET融合阳性NSCLC患者仍在接受治疗，最常见的停药原因为疾病进展（n=74）和不良事件（AE，n=34）。75例初治ITT人群中，33%的患者具有活动性中枢神经系统（CNS）/脑转移或相关病史。

　　普拉替尼治疗的ORR达72%，起效迅速，中位起效时间为1.8个月。4例（5%）患者达到完全缓解（CR）。DCR达91%，CBR达80%。中位随访7.4个月时的中位DOR尚未达到，分别有84%和54%的患者在6个月和12个月时持续缓解。所有初治患者的肿瘤体积在治疗后均较基线时缩小。中位随访9.2个月，中位PFS为13.0个月，6个月和12个月PFS率分别为80%和53%。中位随访12.8个月，中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为92%和82%。136例含铂化疗经治患者的ORR达59%，中位起效时间也为1.8个月。中位随访16.7个月时的中位DOR为22.3个月。97%的患者观察到肿瘤体积缩小。中位随访18.4个月，中位PFS为16.5个月。中位随访20.1个月，中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为85%和72%。22例无铂系统治疗经治患者的ORR高于含铂化疗经治患者，达73%，中位起效时间也为1.8个月。中位随访18.5个月，中位DOR尚未达到。中位PFS为12.8个月。

　　在10例颅内疗效可评估的患者中，所有患者均观察到脑转移体积缩小，颅内ORR达70%，其中3例患者达到颅内CR。对于其余223例基线无CNS转移的患者，数据截止时仅2例患者确认为CNS疾病进展。

　　7%的患者因治疗相关不良事件（TRAE）而停药。初治人群中，3~4级TRAE发生率为52%；经治疗人群中，3~4级TRAE发生率为56%。在初治和经治人群中，最常见的严重TRAE为非感染性肺炎（pneumonitis，发生率分别为5%和5%）和感染性肺炎（pneumonia，分别为6%和4%）；中性粒细胞减少是导致药物减量（分别为15%和14%）和剂量中断（均为16%）最常见的TRAE；非感染性肺炎是导致永久停药（分别为3%和2%）最常见的TRAE。

　　本次ARROW研究更新结果显示，RET融合阳性NSCLC接受普拉替尼400mg QD治疗，耐受性和临床活性整体良好。初治患者的ORR较高（72%），所有初治患者的肿瘤体积均缩小。值得注意的是，方案修订后入组的初治患者相比之前入组的患者，在年龄（中位56岁 vs 65岁）、既往或目前吸烟状态（39% vs 45%）、ECOG PS评分1~2分（54% vs 62%）和脑转移（29% vs 36%）等基线不利预后因素方面的比例在数值上更低。普拉替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC的ORR，与其他靶点的TKI药物疗效相当，如奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC（80%），阿来替尼（83%）、布格替尼（74%）和洛拉替尼（76%）治疗ALK阳性NSCLC，恩曲替尼（77%）和克唑替尼（72%）治疗ROS1融合阳性NSCLC。ARROW研究初治NSCLC患者的PFS数据尚未成熟，目前估计的中位PFS为13个月。所有治疗组的中位OS均尚未达到，所有NSCLC患者的6个月和12个月OS率均≥75%。

　　脑转移是NSCLC患者预后的不良因素。研究报道了10例颅内疗效可评估患者的疗效，颅内ORR达70%，颅内缓解持续时间为10.5个月。对于基线无CNS转移的患者，仅报道2例患者经扫描确认为CNS疾病进展，由于研究未要求对这类患者进行连续监测或脑磁共振成像，因此仅凭研究者的判断或根据症状进行相应检查，CNS疾病进展的患者数量有被低估的可能。总体而言，普拉替尼的颅内活性允许其作为首选的一线系统治疗方案。

　　既往，RET融合阳性NSCLC患者缺乏有效的一线治疗方案，标准含铂化疗的ORR不高（15%~41%），PFS较短（4.5~6.5个月）。免疫检查点抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC患者的疗效很差，ORR为0%~7%，PFS为2.2~3.4个月。本次普拉替尼的ARROW研究结果，以及近年报道的另一个RET-TKI Selpercatinib的数据（一线治疗经确认的RET融合阳性NSCLC中国患者的ORR达87.5%），共同支持选择性RET抑制剂作为这类患者的一线治疗。此外，相比以往的静脉注射治疗，选择RET-TKI口服治疗还将改善患者的生活质量。未来，Ⅲ期AcceleRET Lung研究（NCT04222972）和LIBRETTO-431研究（NCT04194944）将分别进一步评估普拉替尼和Selpercatinib对比标准治疗一线治疗RET融合阳性NSCLC。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普拉替尼/帕拉西替尼(PRALSETINIB)的适应症及治疗效果的说明

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