尽管近年来急性髓系白血病 (AML) 一线治疗取得了进展，但大多数患者仍发生复发性/难治性 (R/R) 疾病。采用标准化疗时，R/R AML的中位总生存期 (OS) 仅为4~7个月，这强调了新获批靶向治疗的重要性和对其他治疗选择的需求。约30%的新诊断 AML 病例发生 FMS 相关酪氨酸激酶3 (FLT3) 的激活突变，包括内部串联重复 (FLT3-ITD) 和酪氨酸激酶结构域突变 (FLT3-TKD)。FLT3-ITD 突变与新诊断和 R/R AML 患者的高复发率和生存率降低相关。FLT3抑制是 FLT3 突变 (FLT3mut)AML 患者成功的临床治疗策略，FLT3靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) midostaurin和吉列替尼也已经获批。尽管吉列替尼单药治疗改善了 R/R FLT3mut AML 的治疗效果，但2年 OS 率约为20%，仅少数患者达到深度和/或持久缓解。Venetoclax 是一种选择性、口服 BCL-2 抑制剂，已获批作为标准治疗，与低剂量阿糖胞苷或低甲基化药物联合治疗不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。尽管单药 维奈托克 在 R/R AML 中的活性有限，但33项体外研究显示 维奈托克 联合 FLT3 抑制剂在临床前模型中具有协同抗肿瘤活性。因此研究者推断，这种联合治疗可能诱导驱动化疗耐药的FLT3mut克隆更早、更深入的消除。近日，Journal of Clinical Oncology上发表了一项研究，在R/R FLT3mut AML 患者中评价了 维奈托克 联合吉列替尼的安全性与疗效。

　　FLT3抑制剂吉列替尼是R/R FLT3mut AML患者的标准治疗，但很少降低 FLT3mut 的负荷或诱导持续疗效。在FLT3mut AML 临床前模型中，观察到吉列替尼与 BCL-2 抑制剂 维奈托克 联合给药具有协同抗肿瘤活性。因此，本研究旨在评价维奈托克联合吉列替尼治疗FLT3mut的R/R AML患者的安全性与疗效。

　　这是一项 Ib 期、开放标签、剂量递增/剂量扩展研究（ClinicalTrials.gov：NCT03625505）入组了 FLT3 野生型和FLT3mut（递增）或FLT3mut（扩展）复发性/难治性 AML 患者。患者接受 维奈托克 400 mg 每日一次口服和 吉列替尼 80 mg 或 120 mg每日一次口服。主要目的是安全性、确定推荐的 II 期剂量和使用 ADMIRAL III 期定义的缓解标准评估的改良复合完全缓解 (mCRc) 率（完全缓解 [CR]+CR伴血细胞计数不完全恢复+CR伴血小板不完全恢复+形态学无白血病状态）。

　　共入组了61例患者 (n=56 FLT3mut)；64%(n=36/56) 的 FLT3mut 患者既往接受过 FLT3 抑制剂治疗。推荐的 II 期剂量为维奈托克 400 mg 每日一次和吉列替尼 120 mg每日一次。最常见的3/4级不良事件为血细胞减少 (n=49；80%)。不良事件导致 维奈托克 和吉列替尼给药中断的比例分别为51%和48%。

　　FLT3mut 患者的 mCRc 率为75%（CR，18%；CR伴血细胞计数不完全恢复，4%；CR伴血小板不完全恢复，18%；形态学无白血病状态，36%），既往接受或未接受 FLT3 抑制剂治疗的患者的 mCRc 率相似（分别为80%和67%）。中位随访时间为17.5个月。中位至缓解时间为0.9个月，中位缓解持续时间为4.9个月 (95%CI：3.4~6.6)。60%的可评价 mCRc 患者 (n=15/25) 达到 FLT3 分子学缓解 (<10-2)。FLT3mut 患者的中位总生存期为10.0个月。

　　无论既往是否暴露于 FLT3 抑制剂治疗，维奈托克和吉列替尼联合用药均导致 mCRc 和 FLT3 分子学缓解率提高。值得注意的是，治疗过程中需要中断给药以缓解患者的骨髓抑制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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