伴高等位基因比率（HAR）的FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复突变（FLT3-ITD）的急性髓系白血病（AML）患儿预后较差，存活率约为25-30%。10-15%新发AML患儿伴有FLT3突变。FLT3-ITD突变能组成型激活FLT3。II型FLT3抑制剂索拉非尼除靶向FLT3突变外，还靶向KIT、PDGFR、VEGF、RET和RAF信号通路。早期研究已证明索拉非尼治疗AML患儿的可行性，基于此，有研究者开展了AAML1031试验，探索了索拉非尼联合化疗的诱导方案序贯单药索拉非尼维持方案在高等位基因比率FLT3-ITD突变的AML患儿中的疗效和临床结局。

　　FLT3-ITD等位基因比率＞0.4的AML患儿符合入组标准。该研究共三个队列，队列1为安全性探索阶段，该阶段索拉非尼起始剂量为200mg/m2，每日1次；鉴于缺乏研究方案明确的、能引起剂量减低的剂量限制性毒性事件，后续队列中索拉非尼的推荐剂量为200mg/m2。队列1完成后，队列2治疗方案修改为患儿在第1次诱导治疗的第11天开始使用索拉非尼；随后治疗周期中，索拉非尼与化疗同时给药。鉴于先前的初步研究结果表明，索拉非尼维持治疗对患儿有益，队列2的患儿在造血干细胞移植（HSCT）或化疗后接受1年的索拉非尼维持治疗。索拉非尼维持剂量为100mg/m2/日，部分患儿可增至最大剂量150mg/m2，每日2次。中期分析结果表明，上述剂量方案存在潜在的心脏风险。因此队列3给药方案修改为每个周期化疗完成后，患儿开始使用索拉非尼。队列2和队列3中共有72例高等位基因比率FLT3-ITD突变的AML患儿，接受了化疗联合索拉非尼的治疗（简称为索拉非尼暴露组）和临床结局分析，并与76例仅接受相同化疗的患儿（简称为索拉非尼未暴露组）进行了疗效对比。在部分患儿中，研究者评估了索拉非尼的药代动力学特征和血浆抑制活性。

　　队列1，即安全性探索阶段，索拉非尼最大耐受剂量为200mg/m2，每日1次。队列1发生的剂量限制性毒性事件包括皮疹（2级[n=1]和3级[n=1]）、2级手足综合征（n=1）和3级发热（n=1）。索拉非尼暴露组（n=72）和索拉非尼未暴露组（n=76）的临床特征相似，但HSCT在索拉非尼暴露组更常见。此外，两组NPM1突变率相似。首次诱导治疗完成后，索拉非尼暴露组患儿更易达到形态学完全缓解（CR），并且不易存在持续性疾病。但两组首次诱导治疗完成后微小残留病（MRD）阳性患者的比例无显著差异。

　　中位随访时间是5.3年（0.3-13.1）。长期临床结局对比分析的结果表明，索拉非尼治疗与从研究入组开始计算的无事件生存（EFS）率和从第一次CR开始计算的无疾病生存（DFS）率改善，以及从第一次CR开始计算的复发风险（RR）降低相关，但与总生存（OS）率无关。NPM1共突变的亚组分析表明，与NPM1未突变患儿相比，同时发生FLT3-ITD突变和NPM1突变的患儿接受索拉非尼治疗后，临床结局的改善无统计学差异。接受索拉非尼治疗的高等位基因比率FLT3-ITD1突变的AML患儿临床结局总体上优于对照组，但前者接受HSCT的比例显著高于对照组（64%vs25%，P=0.001）。

　　在包括NPM1突变状态和随时间变化的协变量HSCT在内的多变量分析中，索拉非尼无暴露患儿的EFS、DFS更差，RR更高，具体结果为从入组开始计算的EFS：HR 2.37，95%CI，1.45-3.88，P=0.001；从第一次CR开始计算的DFS：HR 2.28，95%CI，1.08-4.82，P=0.032，从第一次CR开始计算的RR：HR3.03，95%CI，1.31-7.04，P=0.010。药代动力学和血浆抑制活性的分析数据表明，测得的索拉非尼血浆浓度足以抑制磷酸化的FLT3活性。

　　该研究结果表明，索拉非尼能够安全地与常规AML化疗方案联合，治疗高等位基因比率FLT3-ITD突变的AML患儿，并改善他们的预后。但该研究存在一定局限，尽管索拉非尼改善了EFS、DFS和RR，但其对OS影响较小；此外，索拉非尼在同时发生NPM1突变和FLT3-ITD突变AML患儿中的作用尚不清楚，仍需在更大的患儿亚群中进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/索拉菲尼(SORAFENIB)的用法用量及不良反应

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