华氏巨球蛋白血症(WM)以骨髓(BM)和其他器官中分泌免疫球蛋白M(IgM)的淋巴浆细胞恶性聚集为特征。在WM患者中发现了MYD88和CXCR4的高度复发性体细胞突变，可影响疾病表现、预后和对布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的治疗反应。WM仍然无法治愈，临床需要新的治疗选择。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表的这项研究则主要讨论维奈托克治疗复发性或难治性WM的安全性和疗效。

　　BCL2是癌症细胞凋亡内在途径的必需调节因子。BCL2在WM淋巴浆细胞中过表达，特别是在MYD88突变患者中。维奈托克是一种口服BCL2拮抗剂，获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病。用维奈托克对表达野生型或突变CXCR4的MYD88突变WM细胞进行体外治疗可触发细胞凋亡，并使细胞对包括BTK抑制剂在内的各种化疗药物敏感。在一项前瞻性I期研究中，所有4例WM患者均对维奈托克获得了重大缓解。

　　这项试验（NCT02677324）是一项前瞻性、多中心Ⅱ期试验，来自Dana-Farber癌症研究所、威尔康奈尔医学中心、希望之城国家医学中心和斯坦福大学医学中心4家临床试验机构中患者接受维奈托克给药，从每日200 mg递增至最大剂量800 mg，持续2年。主要目的是确定总缓解率(ORR)，包括轻微缓解（MR）、部分缓解(PR)、非常好的部分缓解(VGPR)和完全缓解（CR）。次要目的包括确定主要缓解率（PR或更佳）、至缓解时间、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、至下次治疗时间(TTNT)和药物安全性。

　　从2016年6月至2020年12月31日，研究实际纳入32例患者。所有患者均检测到MYD88 L265P突变。17例患者检测到CXCR4突变，其中无义突变12例，移码突变5例治疗反应。从既往治疗至开始维奈托克治疗的中位时间为9个月（范围：1～115个月），患者达到VGPR(n=6；19%)、PR(n=19；61%)和MR(n=1；3%)，ORR为84%(95%CI，66～95)，重大缓解率为81%（95%CI，63～93；）。其中难治性WM比复发性WM患者的ORR更低（60%v 95%；P =0.03）。与接受＜3线治疗患者相比，≥3线既往治疗的患者的ORR更高。(63%v 95%；P =0.04）。至轻微和重大缓解的中位时间分别为1.9个月(95%CI，1.1～2.1)和5.1个月(95%CI，4.7～8.2)。既往接受BTK抑制剂治疗的患者至MR的中位时间更长（4.5和1.4个月；P＜001)。

　　中位随访33个月（24～38个月），19例病情进展。中位PFS为30个月（95%CI，27～38）。12个月和24个月PFS率分别为83%(95%CI，64～93)和80%(95%CI，60～90)。在难治性WM和既往＜3线治疗的患者中观察到PFS缩短的趋势，但基于既往BTK抑制、CXCR4突变状态或华氏巨球蛋白血症国际预后评分系统的PFS无差异。6例患者在前24个月内进展，13例在完成venetoclax治疗后进展，其中10例在24-36个月之间进展，3例在36个月后进展。19例达到PR的患者的中位DOR为34个月(95%CI，29～37)，6例达到VGPR的患者的中位DOR为37个月（95%CI，10～不可评价）。1例达到MR的患者的DOR为9个月。尚未达到中位TTNT。数据截止时，所有32例患者均存活，30个月总生存率为100%(95%CI，89～100)。

　　总体而言，这项Ⅱ期研究结果首次确定维奈托克单药治疗对于既往接受过治疗的WM患者具有疗效和耐受性，且CXCR4突变状态不影响给药反应。考虑到可管理的安全性特征，未来有必要进行评价venetoclax联合抗CD20单克隆抗体或BTK抑制剂的研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳托克/维奈托克(VENETOCLAX)作用机制与用药说明

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