图卡替尼是一种对HER2受体高度选择性TKI，对其他HER家族受体(包括EGER)的抑制作用极小。在先前的Ib期研究中，图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括脑转移患者)时，显示出引人注目的抗肿瘤活性。在HER2CLIMB试验的初步分析中，图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显着提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)
HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在评价图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效对比。入组年龄在18岁或以上的晚期乳腺癌患者，并目根据免疫组化或FISH确认HER2阳性；既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗；ECOG评分为0或1。以2:1的比例随机分配接受图卡替尼(300mg口服，每天两次)或安慰剂(口服，每天两次)联合曲妥珠单抗(每21天静脉注射6mg/kg)，初始负荷剂量为8mg/kg;允许皮下给药)和卡培他滨(1000mg/m2，每天两次，每21天周期的第1至第14天口服)。在初步分析（中位随访14个月）之后，对方案进行修改，允许揭盲了的安慰剂组患者接受图卡替尼治疗。在最后一名患者随机分组后的2年内，对OS、PFS和安全性进行分析。接受随机化的前480名患者的无进展生存期。在总人群（612名患者）中评估的次要终点包括总生存期、脑转移患者的无进展生存期、确诊的客观缓解率和安全性。
2016年2月23日至2019年5月3日共有612名患者入组，410名随机在图卡替尼联合组，202名在安慰剂联合组。在主要终点分析人群(480名患者)中，320名患者被随机分配到图卡替尼联合组，160名患者被随机分配到安慰剂联合组。总人群的中位随访时间为14.0个月。在总人群中，291名患者(47.5%)在基线时有脑转移--图卡替尼联合组为48.3%，安慰剂联合组为46.0%。
1年时，图卡替尼联合组的估计无进展生存率为33.1%，安慰剂联合组为12.3%，中位无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。在主要终点分析人群中评估的疾病进展或死亡风险在图卡替尼联合组比安慰剂联合组低46%(风险比，0.54)。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致。
2年时，图卡替尼联合组的总生存率为44.9%，安慰剂联合组为26.6%，中位OS分别为21.9个月和17.4个月。在总人群中，图卡替尼联合组的死亡风险比安慰剂联合组低34%(风险比，0.66)。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致。
在最终OS分析中，图卡替尼联合组的中位OS持续时间为24.7个月，而安慰剂联合组为19.2个月。图卡替尼联合组的中位PFS持续时间为7.6个月，而安慰剂联合组为4.9个月。
在脑转移患者中，图卡替尼联合组和安慰剂联合组的1年估计无进展生存率分别为24.9%和0.0%，中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。图卡替尼联合组的疾病进展或死亡风险比安慰剂联合组低52%(风险比，0.48)。所有亚组的风险比与总体分析中的风险比一致。在无脑转移的预设分析中，图卡替尼联合组的疾病进展或死亡风险比安慰剂联合组低43%(风险比，0.57)。
图卡替尼联合组中确认客观缓解率为40.6%，安慰剂联合组中确认客观缓解率为22.8%。
关于安全性，腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐腹泻是最常见的不良事件，大多数腹泻事件为1级(43.3%和32.0%)或2级(24.8%和12.7%);3级或更高级别的腹泻发生率分别为12.9%和8.6%。在使用止泻药的患者中，两个治疗组的中位使用时间为每个周期3天。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUKYSA)是治疗乳腺癌脑转移的利器？
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