大多数晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者将接受免疫疗法作为其初始治疗的一部分。尽管生存率和临床效益有所提高，但还是会出现耐药性。根据在2022年ASCO年会上公布的2期S1800A子研究的结果，在接受PD-1/PD-L1抑制剂和基于铂类的双重化疗后出现疾病进展的晚期NSCLC患者中，添加雷莫芦单抗Cyramza引起了重大反应。

　　该试验的研究人员假设，用雷莫芦单抗对VEGFR2进行双重阻断，用帕博丽珠单抗对PD-1进行双重阻断，有可能通过减少新生血管和促炎症细胞因子的上调来克服免疫疗法的阻力。这种策略在其他实体肿瘤类型中已经取得了成功，使肾细胞癌、子宫内膜癌和肝细胞癌获得FDA批准。在一项1期研究中，该组合在先前接受治疗的NSCLC患者中表现出30%的ORR(95%CI，13.8%-50.2%)和85%的疾病控制率(95%CI，66.3%-95.8%)。

　　纳入S1800A(NCT03971474)的患者是那些不符合Lung-MAP方案的生物标志物匹配子研究的患者，并且对免疫检查点抑制剂有获得性耐药，这被定义为先前免疫治疗至少84天，治疗中或治疗后疾病进展。患者还必须先前接受过以铂类为基础的双联疗法，无论是连续治疗还是与免疫疗法联合治疗，以及ECOG表现为0或1。患者按PD-L1表达、组织学和在SOC组接受雷莫芦单抗的意向进行分层。

　　2019年5月17日至2020年11月16日，共有130名符合条件的患者入组，并以1:1的方式随机接受Keytruda加雷莫芦单抗(n = 69)或SOC(n = 67)，其中可包括多西他赛加雷莫芦单抗(n = 45)、多西他赛(n = 3)、吉西他滨(n = 12)、培美曲塞(n = 1)，或不治疗(n = 6)。在实验组，患者每3周接受200毫克的Keytruda，最多35个周期，每3周接受10毫克/公斤的雷莫芦单抗。主要终点是两组之间的OS，在90例死亡后采用单边10%水平的对数rank检验，次要终点是ORR、反应持续时间(DOR)、研究者评估的PFS和安全性。

　　Keytruda/Cyramza和SOC组的患者特征非常均衡，大多数患者为男性(分别为59%和63%)和白人(各为87%)。在SOC组中，有更多的患者表现为1级，占87%，而实验性方案为67%。更多接受组合疗法的患者的PD-L1表达低于1%(47%)，而SOC组(41%)。联合治疗组的肿瘤突变负担中位数也略高，为10.1个突变/百万碱基，而SOC组为7.6个突变/百万碱基。

　　在入选S1800A(Lung-MAP非匹配方案的一部分)的患者中，接受PD-1/VEGFR2抑制剂组合的中位总生存期(OS)为14.5个月(95%CI，13.9-16.1)，而研究者选择的标准护理疗法为11.6个月(95%CI，9.9-13.0)(HR，0.69;95%CI，0.51-0.92;标准log-rank P = .05)。这种好处在所有被检查的亚组中是一致的，包括那些按PD-L1表达分层的亚组。其他结果，包括无进展生存期(PFS)和客观反应率(ORRs)，在两组之间是可比的。

　　两组的中位PFS相似，实验组为4.5个月(95%CI，4.2-6.1)，SOC为5.2个月(95%CI，4.2-5.7)(HR，0.86;95%CI，0.66-1.14;标准Log-rank P = .25)。PFS的Kaplan-Meier曲线后来分开，表明Keytruda加雷莫芦单抗有好处。在某些亚组中，如鳞状细胞或混合组织学患者，结果有利于该方案(HR，0.55;95% CI，0.38-0.80;P = 0.2)。

　　各组之间的反应相似，在Keytruda加雷莫芦单抗组观察到的ORR为22%(90%CI，14%-30%)，而SOC为28%(90%CI，19%-37%)。联合治疗的中位数DOR更好，为12.9个月(90%CI，2.8-不适用)，而SOC为5.6个月(90%CI，4.6-7.8)。OS的亚组分析显示，在鳞状细胞或混合组织学的患者中，Keytruda加雷莫芦单抗的获益最为明显(HR，0.43;95%CI，0.28-0.65;P=0.005)。此外，虽然STK11突变的患者总数不多(n = 7)，但联合使用与SOC相比似乎有好处(HR，0.23;95% CI，0.10-0.54;P = .01)，需要进一步跟踪。

　　为了解释OS和次要结果指标之间的不一致，研究人员指出了先前对先前接受治疗的NSCLC患者进行的阿替利珠单抗(Tecentriq)与多西他赛的3期OAK试验(NCT02008227)的研究，其中实验方案同样导致了OS的改善，尽管PFS和ORR在治疗组之间是一致的3来自该试验的结果继续支持FDA批准单一药物作为指定患者亚组的治疗。

　　联合治疗组有42%的患者发生3级或以上的治疗相关不良事件(AEs)，而SOC组有60%。雷莫芦单抗/帕博丽珠单抗总共有9例(31%)3级或以上的免疫相关AE。此外，3级或更高的血管事件在组合中更为常见。

　　雷莫芦单抗Cyramza是一种有效的、选择性的VEGF配体诱导的VEGFR-2激活和血管生成的抑制剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。

　　使用雷莫芦单抗Cyramza和帕博丽珠单抗对VEGFR2和PD-1进行双重阻断在非小细胞肺癌治疗中显示出有希望的潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：雷莫卢单抗(RAMUCIRUMAB/CYRAMZA)可以减慢胃癌患者肿瘤的生长？

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