REFINE研究是一项在20个国家和地区进行的国际性、前瞻性、观察性真实世界研究（RWS），旨在评估瑞格非尼在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的安全性和有效性。研究纳入的患者中有84%应用瑞格非尼行二线治疗，还有14%为后线治疗，可评估患者共1005例。值得注意的是，REFINE研究中纳入的患者包括在Ⅲ期RESORCE临床试验中被排除的人群，如此前接受过免疫治疗、ECOG PS≥2、Child-Pugh B/C肝功能，以及因不耐受而未接受索拉非尼一线治疗的患者。

　　终期结果显示，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞格非尼治疗患者中位总生存（mOS）接近18个月（17.4个月），而三线或更后线使用瑞格非尼的患者mOS也达到9.7个月。因此，对中晚期肝癌而言, 一线治疗进展后更早换用以瑞格非尼为基础的二线方案，有助于提升患者全程OS获益。在安全性方面，REFINE终期结果与Ⅲ期RESORCE临床试验一致，患者耐受良好，整体安全性事件可控、可管理。此外，分层分析显示，亚洲患者mOS较非亚洲患者显著升高（15.0个月 vs. 11.4个月），这一优势早在2020年ESMO大会上公布的亚洲队列中期结果中有所体现（亚洲队列mOS 16.3个月 vs. 全球队列mOS 13.2个月），再次证实了瑞格非尼在亚洲人群中的疗效优势。至此，REFINE研究为瑞格非尼作为标准二线治疗用于uHCC患者，尤其是亚洲患者的OS获益和良好安全性再添一有力证据。

　　中晚期肝癌靶向治疗易出现耐药，其是影响患者生存的重要原因。瑞格非尼作为靶点丰富的TKI类药物，能够深度阻断不同信号通路之间的Cross-talk，打破耐药困局，提升患者生存获益。根据多项真实世界证据（RWE），瑞格非尼的OS获益仍在不断被验证与提升：目前二线OS长达一年半，进一步强化了瑞格非尼标准二线治疗地位。在此基础上，瑞格非尼在标准二线治疗中的不同用药方案也具有相当的探索价值。为改善患者客观缓解率（ORR）和OS，满足患者生存需求，2022年3月，一项瑞格非尼联合PD-1单抗对比瑞格非尼单药二线治疗uHCC患者的多中心回顾性研究，揭示了瑞格非尼联合PD-1单抗的靶免联合治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。

　　免疫治疗是uHCC二线治疗中的一种选择。然而，在帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗的Ⅲ期研究中，未能证明其疗效OS优于安慰剂[3]。虽然PD-1单抗单药疗效尚未被确切证明，但PD-1单抗与TKI药物的联合用药方案被广泛寄予厚望。而瑞格非尼靶点丰富，通过独特靶向CSF1/CSF1R解除PD-1相关的免疫抑制，具有免疫增敏机制从而直击免疫耐药，是免疫联合治疗的优选搭档。因此推测其与信迪利单抗的靶免联合方案较单药治疗更具优势，这一推测也得到了该项回顾性研究的证实。

　　该研究入组58例瑞格非尼联合信迪利单抗（联合组）治疗患者，瑞格非尼单药（单药组）入组55例患者。在疗效方面，联合组的ORR（mRECIST：36.2% vs. 16.4%；RECIST 1.1：24.1% vs. 9.1%）和疾病控制率（DCR）(mRECIST：74.1% vs. 56.4%；RECIST：74.1% vs. 54.5%)较单药组显著更优。在生存获益方面，联合组较单药组也显著更佳（mPFS 5.6个月 vs. 4.0个月），mOS显著延长近4个月，分别为13.4个月 vs. 9.9个月。研究结果提示，瑞格非尼可以增敏免疫，带来更长OS获益。在安全性上，两组均未发生治疗相关的死亡事件。

　　除此之外，研究还发现不论对于OS还是PFS，瑞格非尼单药、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）＞3.6均是独立预后不良因素。根据进一步亚组分析，瑞格非尼联合PD-1单抗方案在NLR≤3.6患者群体中显示出生存获益优势，但这一优势并未在NLR＞3.6群体中出现。因此，对索拉非尼或仑伐替尼一线治疗发生进展的晚期HCC，尤其是NLR≤3.6的患者，瑞格非尼联合PD-1单抗的靶免联合方案可使患者获得更佳OS，同时安全性良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/瑞格非尼(REGORAFENIB)具有抗肿瘤细胞增殖的作用？

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