维奈克拉（Venetoclax，又称维奈托克），是全球首个靶向B细胞淋巴瘤因子2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）的小分子选择性抑制剂类药物，由美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司联合开发，最早于2016年4月11日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为唯可来/Venclexta。

　　I/II期临床试验表明，维奈托克对于非霍奇金淋巴瘤（NHL）是安全有效的，美国的研究者进行了一项单中心、回顾性研究，评估了真实世界中复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者对维奈托克超适应症治疗的疗效和安全性。

　　纳入2016年4月至2019年1月在宾夕法尼亚大学接受维奈托克治疗复发/难治性NHL的34例成年患者进行了回顾性、单中心、超适应症队列研究。纳入标准为患者年龄18岁或以上，经活检确诊为2014版Lugano分类定义的B细胞NHL，接受至少1周的维奈托克治疗。收集的信息包括人口统计特征、剂量、剂量递增方案、治疗时间、总体缓解率、生存率、停药原因及药物毒性。主要终点为无进展生存期和总生存期。

　　从原来治疗方案到接受维奈托克治疗的中位间隔时间为1个月（0.5-9）。中位剂量为400mg（100-1200），57%的患者达到目标剂量。10例患者（29%）治疗过程中需减少维奈托克的剂量，10例患者（29%）在治疗过程被迫中断维奈托克治疗，停用维奈托克的中位时间为13天（7-46），造成药物中断和剂量减少的最常见原因是中性粒细胞减少和血小板减少。

　　在生存预后方面，总体缓解率（ORR）为26%（n=9；n=1CR），35%（n=12）病情稳定。中位PFS为2个月，中位OS为4.5个月，见图1。停用维奈托克最常见原因是疾病进展（n=21，62%），其次是毒副反应（n=4，12%）。从组织病理学方面分析，侵袭性B细胞淋巴瘤（HGBL/DLBCL、RT、PTLD、tFL）的中位PFS为2个月，OS为3个月。然而，MCL患者的中位PFS和OS均为6个月。惰性NHL（MZL、FL）中位PFS为2个月，OS为5个月。

　　该研究中有5例随后接受CAR-T细胞治疗，其中4例患者在维奈托克治疗后顺利纳入CAR-T细胞治疗，1例纳入失败。在接受CAR-T细胞治疗的4例患者中，2例接受了维奈托克单药维持治疗，2例在接受CAR-T细胞治疗之前接受了REPOCH治疗。接受维奈托克和CAR-T细胞治疗的患者中位缓解时间为2个月（1-6）。

　　在药物不良反应方面，见图2，在维奈托克治疗期间76%（n=26）的患者至少发生1个不良事件（AE），其中包括中性粒细胞减少（n=17，50%）、血小板减少（n=18，53%）、肿瘤溶解综合征（TLS）（n=10，29%）、感染（n=6，18%）、粒缺发热（n=6，18%）和腹泻（n=9,26%）。1例患者出现机会性感染——肺孢子虫肺炎，其接受维奈托克治疗同时服用大剂量激素，但发生前未行肺孢子虫肺炎的预防。

　　实验室TLS事件7例（21%），临床TLS事件3例（9%）。7例实验室TLS患者中，5例血清磷升高，1例尿酸升高，1例低钙。在3例临床TLS事件中，所有患者的血清肌酐均升高，导致急性肾损伤。值得注意的是，3例临床TLS患者中，有1例在开始使用维奈托克前接受了拉布立酶（rasburicase）预防TLS。临床TLS事件均发生在低风险类别。实验室TLS事件发生在低（3例）、中（2例）和高（2例）危组。

　　在真实世界的队列研究中，维奈托克对复发/难治NHL患者的疗效有限。不良事件的发生率高于临床试验。该研究结果也提示维奈托克剂量增加、多药联合和起效时间的异质性较强，在随后的开展的临床试验中将进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼(XOSPATA)联合维奈托克治疗急性髓系白血病疗效比单药显著？

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