FMS相关酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂吉列替尼是复发/难治性FLT3突变(FLT3mut)急性髓系白血病(AML)的标准治疗方法，但很少减少FLT3mut负担或诱导持续疗效。在FLT3mutAML临床前模型中，Gilteritinib与BCL-2抑制剂维奈托克协同联合。

　　这项Ib期开放标签、剂量递增/剂量扩展研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03625505）招募了FLT3野生型和FLT3mut（升级）或FLT3mut（扩展）复发/难治性AML的患者。患者每天一次口服400mg维奈托克和每天一次口服吉列替尼80mg或120mg。主要目标是安全性、确定推荐的II期剂量和改良的复合完全缓解(mCRc)率（完全缓解[CR]+CR伴血细胞计数恢复不完全+CR伴血小板恢复不完全+形态学无白血病状态）使用ADMIRALIII期定义的响应标准。

　　招募了61名患者（n=56FLT3mut）；64%（n=36of56）的FLT3mut患者曾接受过FLT3抑制剂治疗。推荐的II期剂量为每天一次400mg维奈托克和每天一次120mg吉列替尼。常见的3/4级不良事件是血细胞减少（n=49；80%）。不良事件分别导致51%和48%的维奈托克和吉列替尼剂量中断。FLT3mut患者的mCRc率为75%（CR，18%；CR，血细胞计数恢复不完全，4%；CR，血小板恢复不完全，18%；形态学无白血病状态，36%），并且在患者之间相似有或没有先前的FLT3抑制剂治疗（80%v67%，分别）。中位随访时间为17.5个月。中位缓解时间为0.9个月，中位缓解持续时间为4.9个月（95%CI，3.4至6.6）。60%的可评估mCRc患者（n=15of25）实现了FLT3分子反应（<10-2）。FLT3mut患者的中位总生存期为10.0个月。维奈托克和吉列替尼的组合与高mCRc和FLT3分子反应率相关，无论先前FLT3抑制剂暴露如何。为了减轻骨髓抑制，需要中断给药。

　　FLT3抑制剂吉列替尼在晚期FLT3突变(FLT3mut)急性髓细胞白血病(AML)中具有高度活性，但不能治愈。我们试图为门诊患者开发一种可耐受的联合方案，与单独使用吉列替尼相比，其反应率、深度和持久性均有所提高。在FLT3mutAML的临床前模型中，BCL-2抑制剂维奈托克与吉列替尼具有协同作用，但这种组合之前尚未在临床上进行过研究。

　　通过对复发/难治性FLT3mutAML患者进行的多中心Ib期研究，我们表明，在每种药物的标准剂量下，维奈托克和吉列替尼的组合是可以耐受的，产生了非常高的反应率，并显着降低了FLT3内部串联重复突变负担.主要毒性是骨髓抑制，可以通过调整剂量来控制。早期死亡率与吉列替尼单药治疗相似。

　　维奈托克和吉列替尼的组合是一种高活性和耐受性的口服组合方案，在高风险、突变定义的AML患者组中，可能会比现有标准提高反应频率和深度。如有需要，请咨询康必行海泊马度胺外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(XOSPATA)显著改善了FLT3突变急性髓系白血病患者病情？

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